西奈山医院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的合作为我们提供了宝贵的见解，让我们了解血清素、多巴胺和组胺等单胺类神经递质是如何通过与组蛋白（包装细胞 DNA 的核蛋白）的化学结合来调节大脑生理和行为的。

通过揭示这些组蛋白修饰如何影响大脑，研究小组发现了一种控制昼夜节律基因表达和行为节律的新机制。该研究小组的研究成果发表在《自然》（Nature）杂志上，最终可能指导开发针对失眠、抑郁、躁郁症和神经退行性疾病等昼夜节律紊乱疾病的靶向疗法。

昼夜节律事件如何对神经元产生动态影响

“我们的研究结果突出表明，大脑的内部时钟受到单胺类化学神经递质的影响，而这种影响是以前未曾认识到的，例如单胺类物质可以直接改变组蛋白，而组蛋白又可以影响大脑的昼夜节律基因表达模式、神经元的可塑性、第一作者、霍华德-休斯医学研究所研究员、西奈山伊坎医学院神经科学和药理学教授、细胞生理学调节中心（CECP）主任 Ian Maze 博士说：”单胺类物质可以直接改变组蛋白，进而影响大脑的昼夜节律基因表达模式、神经元可塑性和觉醒。第一作者、霍华德-休斯医学研究所研究员、西奈山伊坎医学院神经科学和药理学教授、西奈山神经表观基因组工程中心主任伊恩-马泽（Ian Maze）博士说：”这一突破性的机制首次证明了神经表观基因组工程中心在神经科学和清醒状态下的作用。”这一突破性机制首次证明了刺激大脑神经递质信号（或反之亦然）的昼夜节律事件如何通过直接改变DNA结构对神经元产生动态影响，”纪念斯隆-凯特琳癌症中心Yael David实验室负责人、化学生物学家Yael David博士补充说，他也是这项研究的合著者之一。

马泽实验室以前的研究发现，5-羟色胺和多巴胺除了作为神经递质（在神经细胞间传递信号并控制各种重要身体功能的化学信使）发挥作用外，还能与组蛋白结合，尤其是与H3结合。这些蛋白质直接调节大脑中的基因表达程序，而这些程序有助于复杂的生物过程和行为（包括神经发育、易复吸毒品和易受压力影响），一旦受到破坏，就会导致疾病。实验室还发现，负责用血清素和多巴胺修饰组蛋白的酶是转谷氨酰胺酶 2（TG2）。

在最新研究中，来自西奈山纳什家族神经科学系和弗里德曼脑研究所以及斯隆-凯特琳纪念癌症中心的研究人员采用了一种高度跨学科的方法来破译TG2的生化机制。研究小组发现，TG2是细胞内单胺神经递质的调节器，它不仅能在组蛋白H3上添加单胺，还能清除H3上的一种单胺神经递质，并用另一种单胺神经递质取而代之，不同的单胺通过独立的机制驱动基因表达模式。

这对抑郁症、精神分裂症和帕金森症等疾病意味着什么？

基于这种新的作用机制，研究小组推测细胞内单胺浓度的波动可能会导致TG2选择性地利用单胺，进而引发新的组蛋白修饰。事实上，研究人员发现组胺化（指 TG2 与代谢供体组胺的反应）是组蛋白的一种新修饰，并证明它与相关的 H3 血清素化过程在调节小鼠大脑昼夜节律和昼夜行为方面发挥着关键作用。

鉴于组胺在其他生物过程和疾病状态（包括调节免疫系统和癌症）中的核心作用，研究人员现在有兴趣进一步探索如何控制组蛋白的 TG2 依赖性单胺化。”通过阐明TG2调控机制，我们或许能对基于单胺能失调的疾病（包括抑郁症、精神分裂症和帕金森病）获得有价值的见解”。马泽博士总结说：”我们的工作代表着基础研究，有望在人类身上开展更先进的研究，并产生重要的治疗意义。