24시간 주기로 자연적으로 변화하는 일주기 리듬의 교란은 심장 질환과 관련이 있지만, 이것이 어떻게 심장 질환으로 이어지는지는 불분명합니다. 베일러 의과대학과 협력 기관의 연구팀은 동물 모델과 인간 환자를 대상으로 일주기 시계의 핵심 구성 요소인 Rev-erbα/β 단백질이 심장병 발병에 미치는 기능을 조사했습니다. 연구팀은 Rev-erbα/β가 심근세포의 정상적인 대사 리듬을 매개하여 낮 동안 생쥐가 휴식하는 동안 세포가 지질을 에너지원으로 선호하도록 한다는 사실을 Circulation 저널에 보고했습니다. Rev-erbα/β를 제거하면 이 리듬이 깨져 심근세포가 휴식 중에 지질을 활용하는 능력이 감소하고 진행성 확장성 심근병증과 치명적인 심부전으로 이어질 수 있습니다.

심장 질환에서 일주기 시계의 역할

공동 저자인 베일러 대학교 내분비학, 당뇨병 및 대사학과 분자 및 세포 생물학 부교수인 정 선 박사는 “우리는 마우스 심장 근육 세포에서 Rev-erbα/β 유전자를 구체적으로 제거하여 심장 대사에 어떤 영향을 미치는지 조사했습니다.”라고 말했습니다. “이 유전자가 없으면 심장 손상이 진행되어 심부전으로 이어집니다.” 연구팀은 Rev-erbα/β가 어떻게 그 효과를 발휘하는지 이해하기 위해 깨어 있는 시간과 수면 시간 동안의 유전자 및 단백질 발현과 포괄적인 대사산물 및 지질 패널을 분석했습니다. 그 결과 Rev-erbα/β 유전자는 수면 단계에서만 높게 발현되며, 그 활성은 지질 및 당 대사와 관련이 있다는 것을 발견했습니다.

공동 저자인 베일러 대학교의 분자 유전학 및 인간 유전학, 분자 생리학 및 생물 물리학 조교수 릴레이 장 박사는 “심장은 하루 중 시간에 따라 다른 에너지원에 다르게 반응한다”고 설명합니다. 사람의 경우 밤에, 생쥐의 경우 낮에 이루어지는 휴식기 동안 심장은 지방에서 방출되는 지방산을 주요 에너지원으로 사용합니다. 인간은 낮에, 생쥐는 밤에 일어나는 활동 단계에서 심장은 음식에서 탄수화물에 대한 특정 저항성을 보입니다. 연구진은 Rev-erbα/β가 없는 심장은 휴식기에 지방산 사용을 제한하는 대사 장애가 있고 활동기에 너무 많은 설탕이 소비된다는 사실을 발견했습니다. 연구진은 Rev-erbα/β가 녹아웃된 심장은 휴식기 동안 지방산을 효율적으로 연소할 수 없으므로 박동을 위한 에너지가 충분하지 않다는 가설을 세웠습니다. “이러한 에너지 부족은 심장에 변화를 일으켜 진행성 확장성 심근증으로 이어질 수 있습니다.”라고 댄 던컨 종합 암 센터의 회원인 선은 말했습니다.

이 가설을 테스트하기 위해 연구진은 손상된 지방산 이용률을 회복하면 상태가 개선되는지 여부를 조사했습니다. “우리는 지방산 이용이 지질에 민감한 대사 경로에 의해 조절될 수 있다는 것을 알고 있습니다. 우리는 Rev-erbα/β 녹아웃 마우스에서 지질 공급이 증가하면 지질에 민감한 대사 경로가 활성화되고 결함을 극복하여 심장이 지질로부터 에너지를 얻을 수 있을 것이라는 가설을 세웠습니다.”라고 선은 설명합니다. 연구진은 Rev-erbα/β 녹아웃 생쥐에게 두 가지 고지방 식단 중 하나를 먹였습니다. 한 식단은 주로 고지방 식단이었습니다. 다른 하나는 비만과 인슐린 저항성을 촉진하는 인간의 식단과 유사한 고지방, 고당분 식단이었습니다. “고지방, 고당분 식단은 심장 결함을 부분적으로 약화시켰지만, 고지방 식단은 그렇지 않았습니다.”라고 선은 말했습니다. “이러한 결과는 심장 세포가 지방산을 연료로 사용하지 못하게 하는 대사 결함이 Rev-erbα/β 녹아웃 마우스에서 관찰되는 대부분의 심장 기능 장애의 원인이라는 개념을 뒷받침합니다. 중요한 것은 이 대사 결함을 교정하면 상태를 개선하는 데 도움이 될 수 있다는 사실도 밝혀낼 수 있었다는 것입니다.

비만 역설과 크로노테라피에 대한 임상적 시사점

선에 따르면 이 연구는 세 가지 임상적 함의를 가지고 있습니다. 첫째, 연구팀은 심장 이식을 받은 확장성 심근병증 환자의 심장 조직에서 분자 시계 기능을 분석하여 시계 기능이 인간의 심장 확장 정도와 관련이 있는지 조사했습니다. 하루 중 다른 시간대에 조직 샘플을 채취하고 일주기 유전자 Rev-erbα/β와 Bmal1의 유전자 발현 비율을 계산하여 크로노타입을 결정했습니다. 연구팀은 심장 크로노타입이 심장 확장의 심각도와 상관관계가 있음을 발견했습니다. 두 번째 결론은 오랫동안 알려진 심부전의 임상적 위험 요인인 비만과 인슐린 저항성이 역설적으로 특정 시간대에 지방산을 공급함으로써 심부전을 예방할 수 있다는 것입니다.

마지막으로 연구진은 지방산과 당 대사에 약리학적으로 영향을 미쳐 상태를 개선할 수 있는 가능성을 조사했습니다. 연구진은 약물이 변화된 대사 경로를 회복하는 데 도움이 될 수 있지만, 해당 대사 경로의 내부 일주기 리듬에 따라 약물을 투여하는 것이 중요하다는 사실을 발견했습니다. 약물이 회복되어야 할 대사 경로와 동기화되지 않은 상태로 투여되면 치료가 심장 상태를 개선하지 못했습니다.

이러한 결과는 이 연구뿐만 아니라 다른 많은 약물에서도 일주기 리듬에 맞춰 약물을 투여하는 크로노테라피의 중요성을 강조합니다. “미국에서 가장 많이 처방되는 100가지 약물 중 적어도 절반은 일주기 리듬과 관련된 작용 메커니즘을 가지고 있습니다.”라고 장은 말합니다. “이는 이러한 약물이 특정 시간에 복용해야만 효과가 있다는 것을 의미합니다. 하지만 안타깝게도 그렇지 않습니다. 약을 복용할 때 일주기 리듬을 고려하는 것이 중요하다는 점을 강조하고 싶습니다.”