24時間周期で自然に変化する概日リズムの乱れは、心臓病との関連が指摘されているが、どのようにして心臓病に至るのかは不明である。ベイラー医科大学と共同研究機関の研究チームは、概日時計の重要な構成要素であるRev-erbα/βタンパク質の心臓病発症における機能を、動物モデルおよびヒト患者で調べた。研究チームは『Circulation』誌に、Rev-erbα/βが心筋細胞における正常な代謝リズムを媒介することで、マウスでは日中、動物の休息期には細胞がエネルギー源として脂質を好むようになることを報告した。Rev-erbα/βを除去すると、このリズムが崩れ、休息中に心筋細胞が脂質を利用する能力が低下し、進行性の拡張型心筋症と致死的心不全を引き起こす。

心臓病における概日時計の役割

「我々は、Rev-erbα/β遺伝子をマウスの心筋細胞で特異的にノックアウトすることによって、心臓の代謝にどのような影響を及ぼすかを調べました」と、共著者であるベイラー大学の内分泌・糖尿病・代謝部門および分子細胞生物学部門の医学准教授であるZheng Sun博士は語った。「この遺伝子が欠損すると、心臓の障害が進行し、心不全を引き起こしました。Rev-erbα/βがどのように効果を発揮するのかを理解するため、研究チームは、起きている時と寝ている時の遺伝子とタンパク質の発現、代謝物と脂質の包括的なパネルを分析した。その結果、Rev-erbα/β遺伝子は睡眠時にのみ高発現し、その活性は脂質代謝と糖代謝に関連していることがわかった。

「心臓は、時間帯によって異なるエネルギー源に異なる反応を示します」と、共著者であるベイラー大学分子遺伝学・人類遺伝学・分子生理学・生物物理学助教授のLilei Zhang博士は説明する。ヒトでは夜間、マウスでは日中である安静期には、心臓は脂肪から放出される脂肪酸を主なエネルギー源とする。ヒトでは日中、マウスでは夜間に行われる活動期では、心臓は食物からの炭水化物に対してある種の抵抗性を示す。研究者らは、Rev-erbα/βを持たない心臓では、安静期における脂肪酸の利用が制限される代謝障害があり、活動期には糖質が過剰に消費されることを発見した。研究者らは、Rev-erbα/βノックアウトの心臓は、安静期に脂肪酸を効率よく燃焼できないため、拍動に必要なエネルギーが不足しているのではないかと考えた。「このエネルギー不足が心臓に変化をもたらし、拡張型心筋症を進行させるのでしょう」と、ダンカン総合がんセンターのメンバーであるサンは語った。

この仮説を検証するため、研究者たちは、脂肪酸の利用障害を回復させれば病態が改善するかどうかを調べた。「脂肪酸の利用は、脂質感受性の代謝経路によって制御できることがわかっています。Rev-erbα/βノックアウトマウスの脂質供給量が増加すれば、脂質感受性代謝経路が活性化され、欠損が克服され、心臓が脂質からエネルギーを得ることができるようになるのではないかと考えました」とSun博士は説明した。研究チームは、Rev-erbα/βノックアウトマウスに2種類の高脂肪食を与えた。ひとつは高脂肪食。もうひとつは、肥満とインスリン抵抗性を促進するヒトの食事に似た高脂肪・高糖質食であった。「高脂肪・高糖食では心臓の欠陥が部分的に抑制されましたが、高脂肪食では抑制されませんでした。「これらの結果は、Rev-erbα/βノックアウトマウスで観察される心機能障害の大部分は、心臓細胞が脂肪酸を燃料として利用することを妨げる代謝異常が原因であるという考えを支持するものです。重要なことは、この代謝異常を改善することで心機能障害を改善できることを示すことができたことです」。

肥満パラドックスとクロノセラピーの臨床的意義

孫研究員によれば、この研究は3つの臨床的意義があるという。第一に、心臓移植を受けた拡張型心筋症患者の心臓組織における分子時計機能を分析し、時計機能がヒトにおける心臓拡張の重症度と関連しているかどうかを調べた。組織サンプルを1日の異なる時間に採取し、概日性遺伝子Rev-erbα/βとBmal1の遺伝子発現の比率を計算してクロノタイプを決定した。その結果、心臓のクロノタイプは心臓拡張の重症度と相関することがわかった。第二の結論は、心不全の臨床的危険因子として古くから知られている肥満とインスリン抵抗性が、おそらく安静時に脂肪酸を供給することによって、逆説的に一定の時間枠内で心不全を予防する可能性があるということである。

最後に、研究者らは、病態を改善するために脂肪酸と糖代謝に薬理学的に影響を与える可能性について調査した。薬物は変化した代謝経路を回復させるのに役立つが、対応する代謝経路の内部概日リズムに合わせて薬物を投与することが重要であることがわかった。回復させるはずの代謝経路とずれて薬剤が投与された場合、治療は心臓の状態を改善しなかった。

これらの結果は、クロノセラピーの重要性、すなわち、サーカディアンリズムにタイミングを合わせて薬を投与することの重要性を、この研究だけでなく、他の多くの薬についても強調している。「米国で最も処方されている100種類の薬のうち、少なくとも半分は概日リズムに関連した作用機序を持っています。「つまり、これらの薬は特定の時間に服用しないと効果がないということです。残念ながら、そうではありません。私たちは、薬を服用する際に概日リズムを考慮することの重要性を強調したいのです」。