阿尔茨海默病常常会扰乱患者的日常生活习惯。睡眠障碍、辗转不安和白天频繁打盹是常见的早期预警信号。到了晚期，患者往往会出现 “日落症”，即在傍晚时分精神更加混乱和烦躁不安。这些模式表明，阿尔茨海默病的进展与昼夜节律系统–调节睡眠、觉醒和其他日常生物周期的人体内部时钟–之间存在密切联系。然而，直到最近，科学家们还不完全清楚这种联系究竟有多深。

82 个与阿尔茨海默病风险相关的基因

圣路易斯华盛顿大学医学院的一个研究小组利用小鼠模型证明，阿尔茨海默氏症会扰乱某些脑细胞的昼夜节律。这种干扰改变了数百个基因的开启和关闭方式和时间，从而改变了有助于大脑正常功能的重要过程。他们的研究结果发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上，研究结果表明，恢复或稳定这些内部节律可以为治疗阿尔茨海默病开辟一条新途径。

“这项研究的负责人、华盛顿大学医学部夏洛特和保罗-哈格曼神经学教授、医学博士埃里克-穆西克（Erik S. Musiek）说：”与阿尔茨海默病风险相关的基因有82个，我们发现昼夜节律控制着其中大约一半基因的活动。在作为该疾病模型培育的小鼠中，这些基因不再遵循它们通常的日常模式。”了解到这些阿尔茨海默氏症基因中有许多是受昼夜节律调控的，这让我们有机会找到方法，确定可以操纵这些基因并防止疾病进展的治疗方法。

睡眠障碍的负担

穆谢克是华盛顿大学医学中心生物节律与睡眠中心（COBRAS）的联合主任，专门研究老龄化与痴呆症。他以前的研究表明，睡眠的变化在记忆丧失发生前几年就已经开始了。

除了让患者和护理人员疲惫不堪之外，这些干扰还会造成压力，从而加速疾病的发展。他说，要打破这种循环，我们首先需要找到它的起始点。人体的昼夜节律系统调节着人类基因组中约 20% 的基因，并控制着消化、免疫反应和睡眠-觉醒周期等重要过程。

在之前的研究中，穆谢克发现了一种名为YKL-40的蛋白质，这种蛋白质在一天中会发生自然波动，有助于调节大脑中正常的淀粉样蛋白水平。过多的YKL-40与人类患阿尔茨海默氏症的风险有关，它会引发淀粉样蛋白–一种形成斑块的粘性蛋白质–的积累，这是阿尔茨海默氏症的标志之一。

淀粉样蛋白对大脑定时机制的影响

由于阿尔茨海默氏症的症状每天都在重复，研究小组怀疑其他受昼夜节律调控的蛋白质和基因也可能与此有关。在新的研究中，他们检测了已出现淀粉样蛋白沉积的小鼠大脑中的基因活动，以及健康的年轻小鼠和没有斑块的老年小鼠大脑中的基因活动。他们在24小时内每两小时采集一次样本，以追踪基因表达在昼夜节律周期内的变化情况。

研究人员发现，淀粉样蛋白沉积扰乱了两种重要脑细胞–小胶质细胞和星形胶质细胞–中数百个基因的正常节律。小胶质细胞充当大脑的免疫细胞，清除废物和有害物质，而星形胶质细胞则支持神经元之间的交流，维持神经元的健康功能。许多受影响的基因通常负责小胶质细胞清除废物（包括淀粉样蛋白）的能力。虽然这些基因没有被完全关闭，但它们的正常序列和时间被打乱，从而削弱了大脑清除毒素的协调系统。

新节奏和潜在疗法

研究还显示，淀粉样蛋白斑块似乎在通常不遵循每日周期的基因中产生了新的节律模式。其中许多基因都与炎症或大脑对压力和失衡的反应有关。穆谢克认为，这些发现表明，旨在调整小胶质细胞和星形胶质细胞昼夜节律的疗法可以支持更健康的大脑活动。

“他说：”我们需要了解的东西还有很多，但关键是我们正试图以某种方式操纵时钟，在某些细胞类型中加强它、削弱它或关闭它。”最终，我们希望了解如何优化昼夜节律系统，以预防淀粉样蛋白沉积和阿尔茨海默病的其他方面。