一项发表于《eLife》期刊 的研究表明，拥有正常运作分子时钟的细胞更能适应葡萄糖供应的变化，并从长期营养不良中更快恢复。这一发现有助于解释为何人体昼夜节律的改变——如夜班工作和时差——会增加患糖尿病等代谢性疾病的风险。

生物钟的精细调节

昼夜节律钟是周期约24小时的内在计时系统，它调控着众多生理过程，尤其是代谢活动。在分子层面，该系统基于紧密耦合的转录-翻译反馈回路。 调控核心是转录因子CLOCK基因与BMAL1基因。这两种蛋白质形成异源二聚体复合物，通过结合特定DNA序列激活多种靶基因转录。这些靶基因包括周期蛋白家族和隐花色素家族基因，即PER基因和CRY基因。

转录完成后，PER和CRY蛋白在细胞质中合成并初始积累。数小时内，它们形成蛋白质复合体并返回细胞核。 在细胞核内，它们抑制CLOCK-BMAL1复合体的活性，从而抑制自身基因表达。这种负反馈机制导致PER和CRY蛋白的合成逐渐减少。当现有蛋白质被细胞降解过程分解后，对CLOCK-BMAL1复合体的抑制作用消失，周期重新开始。激活、积累与抑制过程之间的时间延迟，形成了约24小时的自我维持节律。

除核心调控回路外，生物钟还存在其他稳定与精细调节机制。 核受体REV-ERBα和RORα通过调控BMAL1表达在该过程中发挥关键作用：RORα促进BMAL1转录，而REV-ERBα则具有抑制效应。这种拮抗性相互作用形成了另一反馈回路，显著提升了昼夜节律系统的时序精确度与稳健性。

昼夜节律与代谢

生物钟与代谢紧密相连：一方面， 生物钟以节律性方式调控众多代谢通路；另一方面，营养物质与代谢刺激又反过来影响生物钟功能。这种双向调控通过精密的反馈回路实现——生物钟的某些正向组分激活其他组分，而后者又对最初的激活组分产生负向抑制。例如，葡萄糖代谢、脂质合成及线粒体能量生成均呈现昼夜节律性波动。 同时，代谢信号也会反作用于生物钟并调节其活性。以SIRT1酶为例，其活性取决于细胞内NAD⁺水平——由于该水平与细胞能量状态密切相关，SIRT1可影响昼夜节律转录因子的活性，从而使生物钟适应代谢状态。 另一例证是AMP激活蛋白激酶（AMPK），该酶在能量匮乏时被激活，可影响CRY蛋白稳定性等多种代谢过程。

这种双向耦合构成了精密调控系统：昼夜节律时钟协调代谢过程，而营养物质、能量状态及代谢信号则反过来调节时钟功能。这种紧密交互使生物体能够将代谢过程最优适配于昼夜节律和变化的环境条件。 “由于葡萄糖影响众多信号通路，我们推测葡萄糖缺乏可能破坏昼夜节律的反馈回路，阻碍其维持恒定节律的能力，”论文第一作者、匈牙利布达佩斯塞梅尔维斯大学生理学研究所博士生安妮塔·索克解释道，”我们旨在探究慢性葡萄糖缺乏如何影响分子时钟，以及时钟在饥饿适应中扮演何种角色。”

生物钟组分对细胞能量代谢平衡具有重大影响

研究团队以厚壁孢霉为模型生物，首先探究了40小时葡萄糖缺乏如何影响生物钟的两个核心组分：由WC-1和WC-2亚基组成的”白领复合体”（WCC）以及频率蛋白（FRQ）。 研究发现，WC1和WC2浓度分别逐渐降至饥饿前水平的15%和20%，而FRQ浓度虽保持稳定，但因大量磷酸基团添加（称为过度磷酸化）而发生改变。 通常情况下，过度磷酸化会阻止FRQ抑制WCC活性，因此研究人员推测其活性增强可能加速了WCC的降解。当他们检测WCC的下游作用时，发现饥饿细胞与葡萄糖培养细胞之间差异甚微。综合来看，这表明昼夜节律钟在葡萄糖饥饿期间仍保持强劲功能，持续驱动细胞基因的节律性表达。

为深入探究分子钟在葡萄糖剥夺适应中的关键作用，研究团队采用缺乏WCC蛋白WC-1结构域的拟青霉菌株，将其与分子钟完整的菌株进行葡萄糖剥夺后的基因表达水平对比。 研究发现，长期葡萄糖剥夺影响了超过20%的编码基因，其中9758个编码基因中有1377个（占13%）呈现出因分子钟存在与否而产生的菌株特异性变化。这表明生物钟是细胞应对葡萄糖剥夺的关键机制。

接下来，研究团队探究了功能性生物钟对葡萄糖剥夺后细胞恢复的重要性。他们发现，在添加葡萄糖后，缺乏功能性FRQ或WCC的Neurospora细胞生长速度显著慢于正常细胞，表明功能性生物钟支持细胞再生。当他们检查Neurospora的葡萄糖转运系统时，还发现缺乏功能性生物钟的细胞无法增强重要葡萄糖转运蛋白的产量，从而无法将更多营养物质运入细胞。 “具有功能性分子时钟与缺乏时钟的菌株在恢复行为上的显著差异表明，当细胞内昼夜节律时钟正常运作时，对营养供应变化的适应效率更高，”塞梅尔维斯大学副教授、论文第一作者克里斯蒂娜·卡尔迪解释道。这表明时钟组分对细胞内能量代谢平衡具有重大影响，并强调了时钟在调节代谢与健康中的重要性。