一百多年来，科学家们一直致力于研发口服胰岛素，这常被称为糖尿病的“梦想疗法”。挑战在于人体本身。消化系统中的酶会在胰岛素发挥作用前将其分解，而且肠道缺乏将胰岛素自然吸收进入血液的途径。因此，许多患者仍然依赖每日注射，这可能会影响他们的生活质量。 熊本大学由伊藤真吾副教授领导的研究团队现已开发出一种极具前景的解决方案。他们的方法利用了一种能够通过小肠的环肽，即DNP肽。这一平台实现了此前无法实现的胰岛素口服给药。

两种有效的肠道吸收策略

为实现这一目标，研究人员开发了两种不同的方法，旨在帮助胰岛素克服肠道屏障：

1. 混合法（基于相互作用）：研究团队将修饰后的“D-DNP-V肽”与锌稳定的胰岛素六聚体结合。当将该混合物口服给药至多种糖尿病模型（包括化学诱导的STZ小鼠和遗传性Kuma小鼠）时，血糖水平迅速降至正常范围。连续三天每日给药一次，即可维持稳定的血糖控制。

• DNP肽：这种环状肽能够穿过肠道屏障。它会暂时与胰岛素复合物结合，从而促进其穿过肠壁进入血液。
• 优势：胰岛素分子能有效输送至血液中，无需对每个单体进行化学修饰。
• 动物模型结果：在1型糖尿病小鼠（化学诱导或遗传性）中，血糖迅速恢复正常，且每日单次给药即可维持三天内的稳定血糖控制。

2. 偶联法（共价）：研究人员利用点击化学技术，将DNP肽直接与胰岛素结合，从而制备出“DNP-胰岛素偶联物”。该制剂降低血糖的效果与混合法同样显著，证实了该肽能有效促进胰岛素通过肠道。

• 直接结合：该肽现已与胰岛素牢固结合，使两者能作为单一整体通过肠道运输。
• 作用机制：DNP肽仍作为肠道屏障的“钥匙”，但此时会将胰岛素直接带入血液中。
• 优势：吸收效率更高，因为每个胰岛素分子都能可靠地利用该转运机制。
• 动物模型结果：DNP-胰岛素偶联物在降低血糖方面的效果与混合法同样显著，但证实直接偶联使肽类物质的应用更加精准。

低剂量使口服胰岛素更具实用性

口服胰岛素面临的最大障碍之一是需要极高剂量——有时甚至比注射剂量高出十倍以上——因为大部分胰岛素会被胃肠道中的酶分解，或无法有效进入血液。 这使得口服胰岛素制剂既不实用又昂贵，并增加了出现不良副作用的风险。这一新平台显著降低了剂量要求。与皮下注射相比，其药代动力学生物利用度达到了约33%–41%。这一效率表明，口服胰岛素有望在日常使用中变得更加实用。 患者不再需要服用极高剂量，这简化了日常用药流程并提高了患者接受度。较低的剂量降低了突发低血糖的风险，并最大限度地减轻了消化道可能承受的负担。每次剂量所需的胰岛素减少也意味着更具成本效益的治疗方案，这对长期每日用药尤为关键。即使在动物模型中仅进行数天的每日一次给药，血糖水平也能得到有效调节，表明其疗效可靠。

生物节律学的作用

生物节律学（Chronobiology） 在胰岛素的疗效中发挥着日益重要的作用，特别是在新型口服给药方法的背景下。我们的代谢受自然日节律的支配：血糖水平不仅随进食而波动，而且在一天中也会变化——例如，清晨醒来后、白天活动期间以及夜间睡眠时。 与此同时，消化酶的活性、肠壁通透性以及营养物质的吸收在一天中也会发生变化，这直接影响着胰岛素在血液中发挥作用的方式和时间。传统的胰岛素注射仅能在有限程度上适应这些昼夜节律波动，这往往导致剂量不足或过量，从而使血糖控制变得困难。

基于DNP肽的口服胰岛素给药等新技术，在此领域开辟了全新的可能性。这类制剂可被设计为在身体最需要胰岛素的时刻——例如餐前或肝脏葡萄糖生成增加期间——精准地将胰岛素输送至血液中。通过考虑这些自然的生物节律，此类制剂不仅能实现更稳定的血糖控制，还能实现个性化治疗。 这意味着患者获得的胰岛素供应能与日常作息及身体生理过程和谐融合，从而改善生活质量，降低血糖骤升或骤降的风险。归根结底，这表明生物节律学与现代胰岛素技术的结合，能够开创一种超越单纯血糖控制、尊重人体自然节律的个性化糖尿病治疗新途径。

糖尿病治疗的未来潜力

“胰岛素注射对许多患者而言仍是每日的负担，”伊藤真吾副教授表示。对于许多1型糖尿病患者来说，每次注射不仅意味着身体上的疼痛，还伴随着心理压力以及日常生活中的诸多限制。 “我们的肽类平台为胰岛素口服给药开辟了新途径，并可应用于长效胰岛素制剂及其他注射用生物制剂。”这一理念有望显著改善患者的生活质量，因为它消除了每日注射的常规流程，并使胰岛素摄入更能与自然的血糖和代谢节律相协调。

从长远来看，此类进展有望从根本上改变糖尿病的治疗方式：减轻注射负担、稳定血糖水平、降低低血糖和高血糖风险，并更好地适应个人的生活方式和日常节律。与此同时，该平台为复杂药物的口服给药开辟了进一步创新的大门，这不仅对糖尿病，对许多其他慢性疾病都可能具有重大意义。该研究成果发表于《分子药剂学》（Molecular Pharmaceutics）期刊。 目前，研究人员正在开展进一步研究，包括在更大规模的动物模型以及模拟人体肠道的系统中进行测试，以推动该技术未来向临床应用迈进。