人体中几乎每个细胞都有一个内部时钟。这些时钟由大脑中的中央时钟控制。在一个称为同步的正常生物过程中，中央时钟协调体内的日常节律，使每个细胞和组织都能识别相同的外部时间。了解当地时间有助于我们的身体调节基本过程，如何时睡觉、何时清醒、何时进食、保持什么温度以及许多其他重要功能。

但是，一种致命的入侵者也是这样计时的。胶质母细胞瘤是一种侵袭性的、无法治愈的脑肿瘤，也是成人中最常见的恶性脑肿瘤。圣路易斯华盛顿大学的最新研究表明，胶质母细胞瘤有一个内部时钟，它与宿主的节奏同步，并利用宿主的节奏。这样，脑肿瘤就会随着宿主每天释放的皮质醇等类固醇激素而生长。

胶质母细胞瘤肿瘤如何对药物做出反应

华盛顿大学的科学家们发现，阻断昼夜节律信号能显著减缓胶质母细胞瘤的生长和疾病进展。正如发表在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的一项研究所示，这一过程在培养皿中的细胞和肿瘤动物身上都起作用。”胶质母细胞瘤是由宿主体内设定人体正常昼夜节律的中央时钟分泌的激素控制的，”该研究的资深作者、维克多-汉伯格特聘教授、文理学院生物学教授埃里克-D-赫尔佐格（Erik D. Herzog）博士说。”通过阻断糖皮质激素信号的每日增加，胶质母细胞瘤的昼夜节律与宿主的昼夜节律脱钩，肿瘤小鼠的疾病进展显著放缓。””我们之前的研究帮助我们看到了一种模式，”该研究的第一作者玛丽亚-冈萨雷斯-阿蓬特（Maria F. Gonzalez-Aponte）博士说。我们以前的研究帮助我们发现了一个规律，”该研究的第一作者玛丽亚-冈萨雷斯-阿蓬特博士说，”无论我们研究的是临床数据、患者衍生细胞，还是胶质母细胞瘤模型肿瘤小鼠，化疗总是在正常清醒的时间段效果最好。这让我们想到，这些肿瘤知道外面一天中的时间”。

这些发现之所以重要，部分原因在于它们影响了胶质母细胞瘤肿瘤对一种名为地塞米松（DEX）的药物的反应方式。地塞米松是一种合成类固醇，通常用于胶质母细胞瘤患者，以减轻放疗和手术后的脑水肿。这项研究发现，早上服用地塞米松会促进小鼠肿瘤的生长，而晚上服用则会抑制肿瘤的生长。

Gonzalez-Aponte说：”多年来，在胶质母细胞瘤中使用DEX一直存在争议，研究显示它有促进生长或抑制生长的作用。研究人员了解到胶质母细胞瘤每天都有生长节律，因此立即想知道每天服用DEX的时间是否能解释这些不同的结果，而现在看来确实如此。

设置时钟

每天，就在人或动物醒来之前，大脑会根据光线和其他环境线索向肾上腺发出信号，让它释放出大量被称为糖皮质激素的类固醇激素。这些激素参与了众所周知的 “非战即逃 “反应。但它们还能调节一系列更重要的生物过程，包括新陈代谢和免疫防御。在正常情况下，糖皮质激素水平每天都会在我们醒来之前急剧上升，”冈萨雷斯-阿庞特说。她和赫尔佐格假设，胶质母细胞瘤会对这种可靠的糖皮质激素每日爆炸作出反应，使其时钟与宿主的时钟同步。

为了验证这一想法，冈萨雷斯-阿庞特首先想看看她能否通过重设宿主的昼夜节律来破坏肿瘤的时间感。她把携带肿瘤的小鼠关在笼子里，笼子可以用计时器调亮或调暗。通过在不同时间开灯，冈萨雷斯-阿庞特诱使小鼠采用相反的时间表。她可以通过观察小鼠每天开始在轮子里奔跑的时间来判断这种方法是否有效。

当小鼠适应了新的颠倒时间表后，科学家们监测了它们大脑肿瘤中癌细胞的变化。他们使用了一种新方法来绘制自由移动小鼠癌细胞中时钟基因的表达图谱–连续几天每分钟收集一次数据。科学家们观察到，当小鼠改变作息时间时，癌细胞中的两个时钟基因Bmal1和Per2也随之改变。他们发现，Bmal1和Per2 的作用与轮子里的小鼠相同。也就是说，当小鼠重新同步其运动活动时，癌细胞也重新同步其日常节律。同样，当小鼠在没有任何环境时间线索的情况下根据自己的昼夜节律周期醒来和睡觉时，肿瘤仍然与宿主同步。

这对治疗的意义

糖皮质激素只是已被证明能使体内细胞时钟同步的昼夜节律线索之一。不过，糖皮质激素在癌症治疗中也很重要，因为这些类固醇激素的合成版本有时会被大剂量用于治疗癌症患者在手术和治疗后出现的症状。DEX就是这些合成糖皮质激素中的一种。它通常是化疗的辅助用药，也可用于胶质母细胞瘤患者，以减轻手术和放疗后出现的脑水肿。尽管 DEX 被广泛使用，但医生和科学家们对其结果的报告仍是喜忧参半。一些研究表明，DEX 具有抑制肿瘤的作用，而另一些研究则表明，DEX 会促进胶质母细胞瘤细胞的增殖。冈萨雷斯-阿庞特和赫尔佐格假设，如果胶质母细胞瘤有自己可靠的昼夜节律，那么它对DEX–一种合成糖皮质激素–的反应可能会随着一天中给药时间的不同而变化。

他们又设计了一系列实验，结果表明糖皮质激素会根据一天中的不同时间促进或抑制胶质母细胞瘤细胞的生长。研究人员在患有胶质母细胞瘤脑瘤的小鼠身上发现，与晚间或对照组相比，早上服用 DEX 会使肿瘤体积明显增大。这些在小鼠身上的发现对在临床上使用像DEX这样的糖皮质激素具有重要意义。我们还需要进一步研究，以确定是否在一天中的某些时间可以使用DEX来减轻脑水肿，同时又不会促进胶质母细胞瘤的生长。研究人员利用一个公开的癌症数据库中的数据发现，如果胶质母细胞瘤患者的肿瘤表达的糖皮质激素受体较少，那么他们的寿命往往会延长60%。这促使他们开展临床试验，以避免早晨使用DEX治疗。