在慢性乙型肝炎中，肝脏内存在能够摧毁乙型肝炎病毒感染细胞的免疫细胞，但这些细胞处于休眠状态。慕尼黑工业大学（TUM）的研究团队发现，肝脏血管中的细胞会启动一种”睡眠定时器”机制，从而关闭免疫细胞的活性。针对该机制的干预或将成为免疫疗法的突破口。

乙型肝炎及其后果

乙型肝炎是一种广泛传播的疾病。据世界卫生组织（WHO）估计，全球约有2.5亿人罹患慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎最常见的健康后果是肝脏损伤。通常造成损害的并非病毒本身，而是机体对受感染细胞的免疫反应：免疫细胞会触发炎症过程，进而导致肝纤维化（肝组织瘢痕化）和肝癌。

在慢性乙型肝炎中，人体自身免疫系统试图摧毁受感染的肝细胞，导致长期损伤却仍无法清除病毒。尤其在慢性感染中，某些本应识别并消灭乙型肝炎病毒的免疫细胞处于失活状态。

有效治疗慢性乙型肝炎的新途径

Knolle教授团队在《自然》杂志阐明了其机制。 乙型肝炎病毒专门感染肝细胞。这些细胞构成肝脏组织的主体，由内皮细胞覆盖的小血管供血。通过血液进入肝脏的免疫细胞只能通过内皮细胞上的特殊开口接触受感染的肝细胞。它们通过这些开口伸出突起，以接触受感染的肝细胞并触发其破坏。在此过程中，它们被迫与内皮细胞密切接触。

“研究人员发现，内皮细胞会在特定免疫细胞——即能识别乙肝病毒感染肝细胞的细胞毒性T细胞——内部启动一种分子计时器，”该研究第一作者米里亚姆·博施博士解释道。 当T细胞接触受感染肝细胞时，计时器随即启动。T细胞与内皮细胞接触时间越长，其活性就越弱——这类似于音乐音量在睡眠定时器完全停止前逐渐减弱的过程。

具体而言，内皮细胞通过环磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP-PKA）通路关闭T细胞识别乙肝病毒的受体信号传导，从而阻断其激活机制。最终导致免疫细胞停止攻击受感染细胞，更重要的是无法继续增殖。研究人员认为这种机制是进化形成的肝脏保护机制。 该时间限制能防止免疫细胞在感染期间过度增殖，避免因清除受感染肝细胞而造成严重肝损伤。然而某些情况下，抗病毒的时间窗口显然过短，导致病毒逃逸免疫系统控制。由于新生的T细胞持续攻击受感染肝细胞，慢性乙型肝炎仍会造成器官损伤——尽管存在保护机制。当前研究正着手探索干预该机制的方法。

通过这种方式，我们能够支持免疫系统有效对抗慢性乙型肝炎感染。一方面，可设想采用靶向免疫疗法，通过改造T细胞使其不再响应内皮细胞的信号。 另一方面，也可通过靶向该机制的小分子药物实现免疫抑制。但关键在于必须将活性物质精准递送至肝脏免疫细胞，避免影响机体其他细胞的正常生理过程。研究人员认为，此类疗法有望增强疫苗效果，从而有效对抗在全球贫困地区尤为猖獗的慢性乙型肝炎。