昼夜节律以 24 小时为周期自然变化，昼夜节律的紊乱与心脏病有关，但目前还不清楚这种紊乱是如何导致心脏病的。贝勒医学院和合作机构的一个研究小组调查了昼夜节律的一个关键组成部分–蛋白质 Rev-erbα/β 在动物模型和人类患者心脏病发病过程中的功能。研究小组在《循环》（Circulation）杂志上报告说，Rev-erbα/β介导了心肌细胞的正常新陈代谢节律，使小鼠的细胞在白天的动物静息阶段更喜欢将脂质作为能量来源。去除Rev-erbα/β会扰乱这种节律，降低心肌细胞在休息时利用脂质的能力，导致进行性扩张型心肌病和致命性心力衰竭。

昼夜节律在心脏病中的作用

“我们通过特异性敲除小鼠心肌细胞中的Rev-erbα/β基因，研究了该基因如何影响心脏代谢。”该基因的缺失会导致渐进性心脏损伤，从而导致心力衰竭”。为了了解Rev-erbα/β是如何发挥其作用的，研究小组分析了基因和蛋白质的表达，以及清醒和睡眠时的代谢物和脂质的综合面板。他们发现，Rev-erbα/β基因只在睡眠阶段高度表达，其活性与脂质和糖代谢有关。

“共同作者、贝勒大学分子遗传学和人类遗传学以及分子生理学和生物物理学助理教授张立磊博士解释说：”心脏对不同能量来源的反应取决于一天中的不同时间。在静息期，即人类的夜间和小鼠的白天，心脏使用脂肪释放的脂肪酸作为主要能量来源。在活跃期，即人类的白天和小鼠的夜间，心脏对食物中的碳水化合物表现出一定的抵抗力。研究人员发现，没有Rev-erbα/β的心脏会出现代谢紊乱，在静息期限制脂肪酸的使用，而在活动期则会消耗过多的糖分。研究人员假设，Rev-erbα/β基因敲除的心脏在静息阶段无法有效燃烧脂肪酸，因此没有足够的能量跳动。”丹-邓肯综合癌症中心（Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center）成员孙说：”能量的缺乏很可能导致心脏发生变化，从而引发渐进性扩张型心肌病。

为了验证这一假设，研究人员研究了恢复受损的脂肪酸利用是否会改善病情。”我们知道，脂肪酸的利用可由脂质敏感的代谢途径控制。我们假设，在Rev-erbα/β基因敲除小鼠体内增加脂质供应可能会激活脂质敏感的代谢途径，克服缺陷，从而使心脏能够从脂质中获取能量，”Sun解释说。研究人员给Rev-erbα/β-基因敲除小鼠喂食了两种高脂饮食中的一种。一种饮食以高脂肪为主。另一种是高脂肪、高糖饮食，与人类饮食类似，会导致肥胖和胰岛素抵抗。”高脂高糖饮食部分减轻了心脏缺陷，而高脂肪饮食则没有，”孙说。”这些结果支持了这样一种观点，即阻止心脏细胞使用脂肪酸作为燃料的代谢缺陷是我们在Rev-erbα/β基因敲除小鼠中观察到的心脏功能障碍的主要原因。重要的是，我们还能够证明，纠正代谢缺陷有助于改善病情。

肥胖悖论和慢性疗法的临床意义

孙志刚说，这项工作有三个临床意义。首先，他们分析了接受过心脏移植手术的扩张型心肌病患者心脏组织的分子时钟功能，以研究时钟功能是否与人类心脏扩张的严重程度有关。他们在一天中的不同时间采集组织样本，计算昼夜节律基因Rev-erbα/β和Bmal1的基因表达比率，从而确定时间型。他们发现，心脏时型与心脏扩张的严重程度相关。第二个结论是，肥胖和胰岛素抵抗是长期以来众所周知的心力衰竭临床风险因素，但可能通过在静息状态下提供脂肪酸，在某个时间窗口内对心力衰竭起到保护作用。

最后，研究人员研究了通过药物影响脂肪酸和糖代谢来改善病情的可能性。他们发现，虽然药物可以帮助恢复被改变的代谢途径，但重要的是要根据相应代谢途径的内部昼夜节律来用药。如果用药与要恢复的代谢途径不同步，治疗并不能改善心脏状况。

这些结果凸显了 “时间疗法 “的重要性，即根据昼夜节律来确定用药时间。”在美国处方量最多的100种药物中，至少有一半的作用机制与昼夜节律有关，”张说。”这意味着这些药物只有在特定时间服用才有效。不幸的是，情况并非如此。我们希望强调在服药时考虑昼夜节律的重要性。