休斯顿UTHealth 的研究人员发现了导致心脏病发作的严重程度随一天中的时间而变化的分子机制。这将为适应自然昼夜节律的创新疗法铺平道路。研究结果发表在《自然》杂志上。
一天中的时间如何影响心脏病发作的严重程度
以往的研究表明，急性心肌梗塞或心脏病发作后心脏受损的严重程度因一天中的不同时间而异，早晨心脏病发作导致的损伤更严重，预后更差。然而，造成这些差异的原因以前并不清楚。”如果在早上心脏病发作，更有可能出现致命的心律失常或心力衰竭而死亡。我们问自己的问题是’为什么’？”论文第一作者、休斯顿UTHealth大学麦戈文医学院麻醉学、重症监护和疼痛医学系主任兼教授 Holger Eltzschig 博士说。
研究人员发现，BMAL1 和 HIF2A 这两种蛋白质之间的相互作用是导致心脏病发作后心脏损伤严重程度因时间而异的关键因素。BMAL1 是昼夜节律的核心蛋白，负责调节睡眠-觉醒周期、新陈代谢和激素释放等生物过程。当心脏血流受阻，肌肉因缺氧而开始死亡时，心脏病就会发作。研究人员发现，BMAL1 和 HIF2A 之间的这种相互作用能调节小鼠心脏细胞在心脏病发作后对低氧水平的反应，从而调节心脏对损伤的反应。在临床前研究中，研究人员发现，凌晨3点左右发生的心脏病发作会对心脏造成更大的损伤，包括梗塞面积增大和心力衰竭风险增加。而发生在下午 3 点左右的心脏病发作则没有那么严重，心脏能够更好地适应低氧水平并促进有效愈合。
开发新的治疗策略
研究还发现，BMAL1 和 HIF2A 蛋白靶向一个特定基因–两性胰岛素（AREG），该基因在调节全天心脏损伤程度方面发挥着重要作用。通过专门针对 BMAL1 和 HIF2A-AREG 信号通路的药物，研究人员能够显著保护心脏，尤其是当治疗时间与人体的昼夜节律相吻合时。Eltzschig认为，未来的临床试验需要研究根据人体内部时钟确定治疗时间是否能改善患者的预后。”Eltzschig是麦戈文医学院的约翰-P.和凯瑟琳-G.麦戈文杰出大学讲席教授，他说：”这一发现为通过考虑用药时机来治疗心脏病开辟了新途径。
“我们的发现强调了在特定时间使用针对这些蛋白的靶向药物来减轻心脏病发作严重程度的潜力。同样，接受心脏手术的病人在手术前服用此类药物，如缺氧诱导因子激活剂伐杜司他，也能从中获益”。研究小组成员包括麦戈文医学院生物化学与分子生物学系助理教授、博士生导师蔡光磊（Kuang-Lei Tsai）博士和博士后、共同第一作者李涛（Tao Li）博士。他们利用高分辨率低温电子显微镜阐明了BMAL1和HIF2A之间的详细结构相互作用，为将来开发针对BMAL1-HIF2A复合物的药物提供了支持。Eltzschig说，这项工作首次提供了它们形成复合物的直接分子证据，并产生了重要的见解，可以指导新治疗策略的开发。
