研究人员发现了一种方法，可以更好地控制帕金森病中受损的关键神经元的临床前生成，为这种目前尚无治愈方法且有效治疗手段寥寥无几的疾病揭示了一种新途径。

高效方法：刺激干细胞分化以产生中脑神经元

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经系统疾病。 平均而言，每1000人中约有1至2人患有帕金森病。该病主要发生在50岁以上人群中，尤其多见于老年男性。它会导致活动能力逐渐受损，并引发疼痛、睡眠障碍及心理问题。

多伦多大学的科学家利用一种抗体，有选择性地激活了多巴胺能神经元发育分子信号通路中的受体。这些神经元会产生多巴胺——一种对大脑健康至关重要的神经递质。 全球各地的研究人员正致力于诱导干细胞分化为多巴胺能神经元，以替代帕金森病患者中丧失的神经元。然而，由于无法靶向特定受体和大脑区域，相关研究进展一直受到一定程度的阻碍。

本研究的科研人员利用了他们此前开发用于靶向Wnt信号通路的合成抗体。通过靶向该通路中的特定受体，他们能够选择性地激活这一信号通路，从而诱导中脑干细胞发育为神经元。该研究近期发表在《Development》期刊上。

此前大多数旨在激活Wnt信号通路的研究都依赖于GSK3酶抑制剂。该方法涉及干细胞增殖和分化的多条信号通路，这可能会对新产生的神经元产生意想不到的影响，并激活非目标细胞。 研究人员开发了一种高效的方法，可刺激干细胞分化以产生中脑神经元。该研究的另一项令人鼓舞的结果是，将人工制备的神经元移植到患有帕金森病的啮齿类动物模型中后，该动物的运动受限症状得到了改善。

研究人员的下一步工作将是继续利用啮齿类动物或其他合适的模型，对比激活FZD5受体与抑制GSK3两种方法的效果。这些实验将在临床试验前，确认哪种方法对改善帕金森病症状更为有效。

新发现的基因突变可预防帕金森病

根据南加州大学莱昂纳德·戴维斯老年学学院的一项最新研究，一种此前未被发现的、存在于小分子蛋白质中的基因突变，能显著降低患帕金森病的风险，并为潜在治疗方法的研究开辟了新方向。

该变异位于一种名为SHLP2的线粒体微蛋白中，研究发现其对帕金森病具有很强的保护作用；携带该突变的个体患病风险仅为未携带突变者的二分之一。 这种蛋白质的异常形式较为罕见，主要见于欧洲裔人群。该研究成果发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）期刊上。

SHLP2 由南加州大学伦纳德·戴维斯医学院的平查斯·科恩（Pinchas Cohen）于 2016 年首次发现，该蛋白在细胞的 线粒体中合成。 科恩实验室此前研究发现，SHLP2与预防包括癌症在内的多种年龄相关疾病有关，且帕金森病患者体内该微蛋白的水平会发生变化：当身体试图对抗帕金森病病理变化时，其水平会上升；但随着病情进展，往往无法进一步增加其产量。

这一最新发现基于南加州大学团队先前的线粒体研究，标志着长寿科学、精准健康与微蛋白研究交叉领域取得的新进展。该研究加深了人们对帕金森病发病机制的理解，并为开发针对这一毁灭性疾病的新疗法提供了依据。 鉴于大多数研究都集中在细胞核内已知的编码蛋白质基因上，这凸显了研究线粒体微蛋白作为预防和治疗衰老相关疾病新途径的重要性。

帕金森病风险降低一半

在这项研究中，第一作者、南加州大学伦纳德·戴维斯医学院老年学副助理教授金秀贞（Su-Jeong Kim）利用实验室专有的微蛋白发现流程领导了一系列实验，该流程首先通过数据驱动分析来识别与疾病相关的变异。 研究人员对来自“健康与退休研究”、“心血管健康研究”及“弗雷明汉心脏研究”的数千名受试者进行了SHLP2基因变异筛查。 通过比较帕金森病患者与对照组线粒体DNA中的基因变异，研究人员发现了一种具有高度保护作用的变异——该变异在欧洲人中占比为1%，可将帕金森病风险降低两倍，降至平均水平的50%。

随后，他们证实这种自然存在的变异会导致SHLP2的氨基酸序列和蛋白质结构发生改变。 该突变——即单核苷酸多态性（SNP），亦即蛋白质遗传密码中单个字母的改变——本质上是一种获得功能突变，与SHLP2表达水平升高相关，并使这种微蛋白更具稳定性。 研究结果表明，与更常见的类型相比，该SHLP2变体非常稳定，且能更好地抵御线粒体功能障碍。

研究团队利用靶向质谱技术，成功在神经元中检测到了这种微小肽的存在，并发现 SHLP2 会特异性地与线粒体中的一种酶——即线粒体复合体 1——结合。这种酶至关重要，其功能下降不仅与帕金森病有关，还与中风和心脏病发作有关。 SHLP2变体的稳定性增强意味着该微蛋白能更稳定地与线粒体复合物1结合，从而防止该酶的活性下降，进而减轻线粒体功能障碍。 研究指出，SHLP2突变体的益处既在针对人类组织样本的体外实验中得到验证，也在帕金森病小鼠模型中得到证实。

这些数据揭示了特定基因变体的生物学效应，以及该突变可能降低帕金森病风险的潜在分子机制。这些发现有望为治疗方法的研发提供指导，并为理解线粒体微蛋白中的其他突变提供路线图。