研究人员利用源自人类供体细胞的微型工程化肝脏器官发现，许多参与药物代谢的基因受昼夜节律调控。这些昼夜节律波动会影响药物的可用量以及人体分解药物的效率。例如，他们发现，分解泰诺（Tylenol）及其他药物的酶在一天中的特定时间更为丰富。在一天中的不同时间给药，可能会对药物在肝脏中的代谢产生显著影响。研究人员总共鉴定出300多个遵循昼夜节律的肝脏基因，其中包括许多参与药物代谢以及炎症等其他功能的基因。

分析这些节律有助于研究人员为现有药物制定更合理的给药方案。该方法的首批应用之一，可能是对已获批药物进行微调，以最大限度地提高其疗效并降低毒性。 研究还表明，在昼夜节律周期的特定时段，由于炎症蛋白的产生较少，肝脏更容易受到疟疾等感染的影响。巴蒂亚（Bhatia）是这项发表在《Science Advances》上的新研究的通讯作者。该研究的通讯作者是IMES的研究助理桑德拉·马奇（Sandra March）。

昼夜节律如何影响肝功能

据估计，约50%的人类基因遵循昼夜节律，其中许多基因在肝脏中活跃。然而，研究这些节律对肝功能的影响一直很困难，因为其中许多基因在小鼠和人类中并不完全相同，因此无法使用小鼠模型进行研究。 巴蒂亚（Bhatia）的实验室此前已开发出一项技术，能够利用人类捐赠者的肝细胞（肝细胞）培养出微型肝脏。在这项研究中，她和同事们希望探究这些人工培养的肝脏是否拥有自身的24小时生物钟。

通过与洛克菲勒大学查尔斯·赖斯（Charles Rice）研究组的合作，他们确定了能够促进一种名为Bmal1的生物钟基因的昼夜节律表达的培养条件。该基因控制着多种基因的周期性表达，使肝细胞能够产生同步的昼夜节律振荡。 随后，研究人员在48小时内每三小时测量一次这些细胞的基因表达情况，从而鉴定出300多个呈波浪状表达的基因。

其中大多数基因聚集成两组——约70%的基因表达峰值同时出现，其余30%的基因则在其他基因达到峰值时达到峰值。这些基因涉及多种功能，包括药物代谢、葡萄糖和 脂肪代谢以及各种免疫过程。 一旦这些人工肝脏建立了这些昼夜节律周期，研究人员便能利用它们来研究昼夜节律周期如何影响肝脏功能。首先，他们通过研究两种不同的药物——对乙酰氨基酚（泰诺）和用于治疗高胆固醇的阿托伐他汀——来考察一天中的不同时间如何影响药物代谢。

当泰诺在肝脏中被分解时，其中一小部分药物会转化为一种名为NAPQI的有毒代谢产物。 研究人员发现，根据给药时间的不同，产生的 NAPQI 量最多可相差 50%。他们还发现，阿托伐他汀在一天中的某些时段毒性更高。这两种药物部分都是通过一种名为 CYP3A4 的酶进行代谢的，而该酶具有昼夜节律。 由于CYP3A4参与了约50%药物的新陈代谢过程，因此研究人员目前计划利用其肝脏模型对更多此类药物进行测试。

麻省理工学院的研究人员目前正与同事合作，分析一种他们怀疑会受到昼夜节律影响的抗癌药物，并希望探究用于治疗疼痛的药物是否也存在同样的情况。

对感染的易感性

许多表现出昼夜节律行为的肝脏基因都参与炎症等免疫反应，因此研究人员想知道这种节律变化是否会影响感染易感性。为解答这一问题，他们将经过基因改造的肝脏在昼夜节律周期的不同时间点暴露于疟原虫（一种引起疟疾的寄生虫）中。 研究表明，在一天的不同时间点接触疟原虫后，这些肝脏更易受到感染。这是由于被称为“干扰素刺激基因”的基因表达存在差异，而这些基因有助于抑制感染。

研究人员推测，这些周期性波动源于肝脏在餐后对病原体的反应会减弱——此时肝脏通常会接触大量微生物，这些微生物即使实际上无害，也可能引发炎症。巴蒂亚（Bhatia）的实验室目前正利用这些周期来研究那些通常在工程化肝脏中难以建立的感染，包括由恶性疟原虫以外的寄生虫引起的疟疾感染。

这对研究至关重要，因为仅需建立该系统并选择合适的感染时机，专家们就能将培养体系的感染率提高25%，从而开展原本无法进行的药物研究。