杜克大学新加坡国立大学医学院和加州大学圣克鲁兹分校的科学家们发现了人体内部时钟调节的秘密。他们发现，这种调节器位于酪蛋白激酶1δ（CK1δ）的后端，而酪蛋白激酶1δ是我们体内生物钟或控制 睡眠-觉醒模式和其他日常功能的24小时自然周期（即昼夜节律）的起搏器。这项发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的研究成果可能为治疗与体内时钟有关的疾病的新方法铺平道路。

当前研究

CK1δ 通过标记参与生物钟的其他蛋白质来调节昼夜节律，从而优化这些节律的时间。除了修饰其他蛋白质外，CK1δ本身也可被标记，从而改变其自身调节参与控制人体内部时钟的蛋白质的能力。以前的研究发现了两种不同版本的 CK1δ，即δ1 和δ2 异构体，它们只有 16 个结构单元（或氨基酸）不同，位于蛋白质末端的 C 端尾部。然而，这些微小的差异却对 CK1δ 的功能产生了重大影响。

虽然人们知道这些蛋白质被标记后，其调节 人体时钟的能力会减弱，但没有人确切知道这是如何发生的。研究人员利用先进的光谱学和光谱测量技术放大末端片段，发现蛋白质的标记方式是由不同的末端片段序列决定的。霍华德-休斯医学研究所和加州大学圣克鲁斯分校化学与生物化学系教授、该研究的通讯作者 Carrie Partch 解释说：”我们的研究结果表明，CK1δ的尾部有三个特定位点，磷酸基团可以附着在这些位点上，而这些位点对于控制蛋白质的活性至关重要。当这些位点被标记上磷酸基团时，CK1δ的活性就会降低，这意味着它在影响我们的昼夜节律方面的作用就会减弱。利用高分辨率分析，我们能够确定这些关键位点，这确实令人兴奋”。

治疗昼夜节律紊乱和一系列疾病的新方法

杜克大学-新加坡国立大学癌症与干细胞生物学项目主任大卫-维尔舒普（David Virshup）教授是这项研究的共同作者，他在30多年前首次研究这种蛋白质，当时他正在调查这种蛋白质在细胞分裂中的作用。现在有了这项技术，科学家们终于能够弄清一个 25 年来一直没有答案的问题的真相。研究人员发现，与δ2相比，δ1尾部与蛋白质主体的相互作用更为强烈，从而导致更强的自动抑制作用。这意味着δ1 受其尾部的调控比δ2 更强。当这些位点发生突变或被移除时，δ1 就会变得更加活跃，从而导致昼夜节律发生变化。相比之下，δ2 通过其尾部区域没有同样的调节作用。

这一发现表明，CK1δ的一小部分是如何极大地影响其整体活性的。这种自我调节对于保持 CK1δ 活性平衡至关重要，而 CK1δ 活性平衡反过来又有助于调节昼夜节律。这项研究还探讨了这些发现的广泛影响。除昼夜节律外，CK1δ还在多个重要过程中发挥作用，包括细胞分裂、癌症发展和某些神经退行性疾病。通过更好地了解 CK1δ 活性的调控，科学家们可能会开辟治疗昼夜节律紊乱和一系列疾病的新途径。

调节我们的内部时钟不仅仅是为了治疗时差–而是为了改善睡眠质量、新陈代谢和整体健康。这一重要发现有可能为治疗打开新的大门，改变我们管理日常生活中这些重要方面的方式。研究人员计划进一步研究饮食和环境变化等现实世界因素如何影响 CK1δ 上的标记位点。这将有助于深入了解这些因素是如何影响昼夜节律的，并为解决昼夜节律紊乱问题提供切实可行的解决方案。