试想一下，你的厨房一角突然起了一小火。如果使用合适的灭火器，你或许能迅速将其扑灭。然而，喷淋系统却被触发，导致整栋房子被水淹没，将一个局部问题变成了大范围的破坏。据研究人员称，阿尔茨海默病患者的大脑中可能正在发生类似的情况。 淀粉样斑块——积聚在大脑中的粘性蛋白质团块——就像那场火灾。小胶质细胞作为大脑内的免疫细胞，则像喷淋头一样发挥作用。它们的反应本意是保护大脑，但最终却可能使情况恶化。 肯塔基大学的一个研究团队现已首次确认了这一有害过程，并证明了一种阻止它的方法。

大脑中的免疫细胞与阿尔茨海默病患者的睡眠不足有关

在发表于《阿尔茨海默病与痴呆》（Alzheimer’s & Dementia）期刊的一项研究中，由肯塔基大学医学院生理学副教授香农·L· 麦考利博士领导的研究团队，以及第一作者、肯塔基大学医学系生理学副教授、该校新近获得博士学位的尼古拉斯·J·康斯坦蒂诺博士，发现小胶质细胞是阿尔茨海默病动物模型中睡眠不足的主要原因。

当研究人员使用药物暂时清除大部分小胶质细胞后，实验动物每天的睡眠时间增加了两个多小时。这一发现指出了该疾病潜在的新治疗靶点，麦考利将其描述为“范式转变”。此前，科学家们一直认为阿尔茨海默病相关的睡眠丧失主要归因于受损的神经细胞或淀粉样斑块的存在。新发现表明，该疾病可能源于一种更为广泛的免疫反应，类似于“全屋反应”。

“本质上，我们证明了导致睡眠缺失的并非斑块本身，也不是单纯的神经元功能障碍，而是小胶质细胞，”麦考利说道。 “小胶质细胞是一种免疫细胞，当它们对斑块作出反应时，会触发这一复杂的炎症级联反应——仿佛小胶质细胞彻夜狂欢，让大脑无法入睡。”

测量睡眠与大脑活动

为了区分阿尔茨海默病相关的变化与正常衰老引起的变化，研究人员对两组小鼠进行了研究。 其中一组小鼠具有形成淀粉样斑块的遗传易感性，另一组则由正常老化的“野生型”小鼠组成。研究人员在这些小鼠6个月大时（此时斑块首次出现）进行了检查，并在18个月大时（该阶段代表疾病晚期）再次进行了检查。

研究团队利用多种尖端仪器，密切监测睡眠和大脑活动的变化。小鼠头部佩戴了微型设备，用于记录脑电图（EEG）和肌电图（EMG）。 脑电图可捕捉大脑网络中的电活动模式和振荡，形成一种可称为“大脑电指纹”的信号。肌电图则用于测量肌肉活动。通过结合这两种方法，研究人员能够精确判断实验动物何时处于清醒状态、深度恢复性睡眠状态或做梦状态。

为了定位麦考利所描述的“彻夜狂欢”的免疫细胞，研究人员还使用了一种名为“光片显微镜”的技术。 该方法首先将脑组织制成透明状态，随后利用细窄的激光束生成详细的数字三维图像。这种方法使研究团队能够全面观察整个大脑中的淀粉样斑块和免疫细胞。

小胶质细胞的暂时清除

为了验证小胶质细胞是否确实导致了睡眠障碍，科学家们使用了一种名为佩西达替尼（PLX3397）的药物。 该药物最初是为癌症研究而开发的，能够阻断小胶质细胞赖以生存的信号传导通路。小鼠连续用药14天后，脑内约87%的免疫细胞被暂时清除。随后，研究人员得以确定在这些细胞缺失的情况下，睡眠状况是否有所改善。

研究团队还采用了一种名为“拟合振荡与倒数频率”（Fitting Oscillations and One Over Frequency）的数学方法，将大脑的电活动分为两类：周期性活动（即我们通常所说的脑电波）和非周期性活动（即电背景噪声）。 用汽车作比喻，研究人员实质上是在测试：即使动物处于静息状态，大脑的“引擎”是否仍以异常高的转速持续运转。

早期斑块引发持续性睡眠不足

麦考利将这一结果描述为“令人震惊且出乎意料”。研究结果表明，斑块积聚与睡眠障碍并未呈同步加剧的趋势。 “我原本预计，随着斑块负荷的增加，睡眠障碍也会随之加剧，”康斯坦蒂诺表示。“在斑块首次出现的六个月后，睡眠和皮层脑电活动出现的异常，在18个月后并未进一步恶化，尽管此时斑块负荷已增加了一倍多。”

研究团队将这种模式称为“天花板效应”。尽管斑块浓度增加了一倍多，但睡眠缺失的程度却大致保持不变。这一发现表明，早期斑块触发的最初一波免疫活动可能已足以解释睡眠问题。额外的斑块可能不会导致睡眠障碍成比例地增加。

阿尔茨海默病侵蚀恢复性睡眠

该研究还帮助区分了正常衰老过程与阿尔茨海默病病理相关的影响。正常衰老主要导致快速眼动（REM）睡眠减少，而这一睡眠阶段与做梦和记忆巩固有关。 相比之下，淀粉样蛋白病理则会选择性地减少非快速眼动（NREM）睡眠——即深度、恢复性睡眠阶段。

“这种恢复性睡眠对于身体恢复、学习和记忆，以及清除白天积累的毒素都至关重要，”麦考利表示。“当阿尔茨海默病患者失去这一睡眠阶段时，他们就失去了大脑的主要清理周期，从而形成一个可能加剧进一步损伤的反馈循环。” 因此，这种恢复性睡眠阶段的缺失可能会引发一个恶性循环。睡眠质量差会削弱大脑清除代谢废物的能力，进而导致进一步的损伤，甚至引发更严重的睡眠障碍。

恢复了超过两小时的睡眠

最引人注目的结果出现在研究人员清除小胶质细胞之后。当脑内大部分免疫细胞被清除后，患有阿尔茨海默病样病理的小鼠每晚恢复了超过两小时的睡眠。 它们的恢复性非快速眼动（NREM）睡眠时段也变长了，从而获得了更多进入健康快速眼动（REM）睡眠的机会——这种睡眠有助于新记忆的形成。重要的是，尽管脑内淀粉样斑块的数量保持不变，但睡眠状况仍出现了改善。

这一发现表明，针对淀粉样斑块的炎症反应可能是导致睡眠丧失的可逆性原因，且可能与斑块本身分开进行治疗。这也为未来的研究提出了一个重要问题：在人类身上恢复这种至关重要的睡眠，能否帮助打破与阿尔茨海默病相关的正反馈循环？

这一发现是在桑德斯-布朗衰老研究中心生理学研究所麦考利实验室的研究环境中取得的。 麦考利将这一进展归功于她本人、她的学生以及其他研究人员之间的“绝佳合作”。她鼓励团队成员成为“审慎的冒险者”，并在办公室里挂着韦恩·格雷茨基的一句名言：“不射门，就100%不会进球。”

可穿戴脑电图或有助于早期检测

该研究的总体目标是为阿尔茨海默病患者开发经济实惠且无创的检测工具。当前的研究成果为未来的研究指明了多条方向。 研究人员识别出某些脑电活动模式，这些模式似乎能够将与阿尔茨海默病相关的变化与正常衰老过程区分开来。他们认为，脑电图技术最终可能成为“一种易于获取、价格实惠且可进行纵向监测的阿尔茨海默病生物标志物”。

“借助可穿戴脑电图系统，我们可以在患者家中对其进行监测，并有望筛查与阿尔茨海默病相关的变化，而无需一开始就进行昂贵或侵入性的检查，”麦考利表示。此类设备可使肯塔基州各地的当地诊所对高危患者进行筛查，从而避免他们不得不长途跋涉前往大型医院接受更专业的检测。

在不清除小胶质细胞的情况下抑制其活性

麦考利的研究室目前正在探索如何在不完全清除小胶质细胞的情况下，抑制其过度活跃。研究团队正在测试已投入临床使用的安全药物，包括糖尿病药物二甲双胍和抗癫痫药物斯蒂里彭托尔。 研究人员旨在确定这些药物能否改变小胶质细胞的能量代谢，并降低其过度活跃的倾向。通过阻止免疫细胞使大脑的“引擎”处于高度活跃状态，研究团队希望在明显记忆力减退出现前的数年内，恢复健康的睡眠并改善生活质量。

“如果我们能有针对性地干预这一过程，就能改善生活质量、注意力、认知能力，并减轻意识混乱，”麦考利说道。寻找有效解决方案的第一步，是查明问题的根源并找到应对的正确手段。麦考利的研究团队在这两个方面都取得了进展。