Ett samarbete mellan Mount Sinai och Memorial Sloan Kettering Cancer Center har gett värdefulla insikter i hur monoamin-neurotransmittorer som serotonin, dopamin och nu histamin bidrar till regleringen av hjärnans fysiologi och beteende genom kemisk bindning av dessa monoaminer till histonproteiner, de kärnproteiner som förpackar våra cellers DNA.

Genom att avslöja hur dessa histonmodifieringar påverkar hjärnan har teamet identifierat en ny mekanism för att kontrollera det cirkadiska genuttrycket och beteendemässiga rytmer. Teamets resultat, som publiceras i Nature, kan i slutändan leda till utveckling av riktade behandlingar för störningar i dygnsrytmen, t.ex. sömnlöshet, depression, bipolär sjukdom och neurodegenerativa sjukdomar.

Hur händelser i dygnsrytmen kan ha dynamiska effekter på nervceller

”Våra resultat visar att hjärnans inre klocka påverkas av de kemiska signalsubstanserna monoaminer på ett tidigare okänt sätt, så att monoaminer direkt kan modifiera histoner, vilket i sin tur kan påverka hjärnans dygnsrytmiska genuttrycksmönster, neuronal plasticitet och vakenhet”, säger huvudförfattaren Ian Maze, PhD, forskare vid Howard Hughes Medical Institute, professor i neurovetenskap och farmakologiska vetenskaper vid Icahn School of Medicine at Mount Sinai och chef för Center for the Entrainment of Cell Physiology (CECP). och vakenhet”, säger huvudförfattaren Ian Maze, PhD, utredare vid Howard Hughes Medical Institute, professor i neurovetenskap och farmakologiska vetenskaper vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai och chef för Center for Neural Epigenome Engineering vid Mount Sinai. ”Denna banbrytande mekanism visar för första gången hur cirkadiska händelser som stimulerar signalsubstanssignaleringen (eller vice versa) i hjärnan kan utöva dynamiska effekter på nervceller genom att direkt förändra DNA-strukturen”, tillägger Yael David, PhD, en kemisk biolog som leder Yael David Lab vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center och är medförfattare till studien.

Tidigare arbete vid Maze Laboratory visade att serotonin och dopamin, utöver sina roller som signalsubstanser – kemiska budbärare som överför signaler mellan nervceller och styr en mängd viktiga kroppsfunktioner – också kan binda till histonproteiner, särskilt H3. Dessa proteiner modulerar direkt genuttrycksprogram i hjärnan som bidrar till komplexa biologiska processer och beteenden (inklusive neuroutveckling, känslighet för återfall i drogmissbruk och sårbarhet för stress) och bidrar till sjukdom när de störs. Laboratoriet fann också att det enzym som ansvarar för modifiering av histoner med serotonin och dopamin är transglutaminas 2 (TG2).

I sin senaste studie använde forskare från Nash Family Department of Neuroscience och Friedman Brain Institute vid Mount Sinai och Memorial Sloan Kettering Cancer Center ett mycket tvärvetenskapligt tillvägagångssätt för att dechiffrera den biokemiska mekanismen för TG2. Teamen fann att TG2 fungerar som en regulator av intracellulära monoamin-neurotransmittorer, och TG2 kan inte bara lägga till monoaminer till histon H3, utan kan också radera en monoamin-neurotransmittor på H3 och ersätta den med en annan, varvid olika monoaminer styr genuttrycksmönster genom oberoende mekanismer.

Vad detta innebär för sjukdomar som depression, schizofreni och Parkinsons sjukdom

Baserat på denna nya verkningsmekanism spekulerade teamet att intracellulära fluktuationer i monoaminkoncentrationer kan leda till deras selektiva utnyttjande av TG2, vilket sedan kan utlösa nya histonmodifieringar. Forskarna identifierade histaminylering (som avser TG2:s reaktion med den metaboliska givaren histamin) som en ny modifiering av histoner och visade att den spelar en avgörande roll, tillsammans med den relaterade process som kallas H3-serotonylering, för att reglera dygnsrytmen i hjärnan hos möss och dygnsrytmens beteende.

Med tanke på histamins centrala roll i andra biologiska processer och sjukdomstillstånd, inklusive reglering av immunsystemet och cancer, är forskarna nu intresserade av att ytterligare utforska hur TG2-beroende monoaminylering av histoner kontrolleras. ”Genom att klarlägga TG2:s regleringsmekanismer kan vi kanske få värdefulla insikter i sjukdomar som bygger på monoaminerg dysreglering, t.ex. depression, schizofreni och Parkinsons sjukdom.” ”Vårt arbete representerar grundläggande forskning som förhoppningsvis kommer att leda till mer avancerad forskning på människor med viktiga terapeutiska konsekvenser”, avslutar Dr Maze.