En genetisk störning leder till en ökning av bioaktiva lipider i hjärnan, vilket bidrar till en obalans mellan excitation och hämning i neuronkretsarna och gynnar psykiska störningar. Behandling med en enzymhämmare som förhindrar aktiveringen av dessa lipider kan dock återställa balansen och lindra symtomen. Detta är resultatet av en ny studie om sambandet mellan synaptisk lipidsignalering i hjärnan och psykiska störningar. Resultaten av studien publicerades i tidskriften Molecular Psychiatry och kan öppna upp nya möjligheter för behandling av psykiska störningar.

Obalans mellan excitation och inhibition i hjärnan främjar psykisk funktionsnedsättning

Team ledda av Dr Johannes Vogt från Institutet för molekylär och translationell neurovetenskap vid universitetet i Köln, Dr Robert Nitsch från Institutet för translationell neurovetenskap vid universitetet i Münster och partners vid andra universitet undersökte rollen som enzymet autotaxin och dess motsvarighet, proteinet PRG-1, spelar för att reglera balansen mellan excitation och inhibition i hjärnan hos människor och möss. Forskningen genomfördes som en del av det gemensamma forskningscentret 1451 ”Key Mechanisms of Motor Control in Health and Disease” (Nyckelmekanismer för motorisk kontroll vid hälsa och sjukdom).

Projektet som leds av Vogt och Nitsch inom CRC handlar om balansen mellan excitation och inhibition i hjärnan och dess effekt på motorisk kontroll. Denna balans spelar en viktig roll vid psykiska störningar. Under excitationen leder neuronala kretsar till att information vidarebefordras och andra neuroner aktiveras; under inhibitionen avbryts denna vidarebefordran av information.

Projektgrupperna i Köln och Münster hade redan i tidigare studier visat att endogena lipider i hjärnan aktiveras av enzymet autotaxin och stimulerar nervcellernas aktivitet vid den centrala omkopplingspunkten för signalöverföring, den kortikala synapsen. Som ett resultat förändrar de informationsbearbetningen i hjärnans nätverk.

Nya perspektiv för diagnos och behandling av psykiska störningar

I den aktuella studien analyserade forskarna de funktionella konsekvenserna av den förändrade signalbalansen hos 25 personer, som utlöstes av antagonisten autotaxin, som minskar de aktiverade lipiderna vid synapsen. Med hjälp av olika metoder för att mäta hjärnvågor och hjärnaktivitet samt psykologiska tester fann de specifika förändringar som också förekommer hos patienter, så kallade intermediära fenotyper av psykiska störningar. Detta innebär till exempel att jämförbara mönster av hjärnaktivering kan hittas både hos patienter och hos deras kliniskt friska släktingar.

Ytterligare undersökningar i musmodellen visade att djur med en liknande genetisk störning uppvisar jämförbara symtom: ökad ångest, en depressiv fenotyp och lägre stresstålighet. Synkroniseringen och informationsöverföringen mellan hjärnområdena var likartat störd hos människor och möss. Studien tyder på att regleringen av excitation och hämning genom synaptisk lipidsignalering spelar en avgörande roll i utvecklingen av psykiska störningar.

Autotaxin är det viktigaste enzymet för lipidaktivering i hjärnan hos möss och människor. Det ökade exciterande tillståndet i nätverken som orsakas av den genetiska störningen kunde återställas genom administrering av specifika autotaxinhämmare. Enligt forskarna öppnar dessa fynd nya perspektiv för diagnos och behandling av sådana störningar. Enligt forskarna kan målinriktad modulering av synaptiska lipidsignaler med autotaxinhämmare som kan nå hjärnan öppna möjligheter för behandling av psykiska störningar. I framtida studier vill forskarna undersöka dessa metoder ytterligare och testa deras effektivitet och säkerhet i kliniska prövningar.