Störningar i den cirkadiska rytmen, som naturligt förändras under en 24-timmarscykel, har kopplats till hjärtsjukdomar, men det är oklart hur detta leder till tillståndet. En forskargrupp vid Baylor College of Medicine och samarbetande institutioner undersökte funktionen hos proteinet Rev-erbα/β, en nyckelkomponent i den cirkadiska klockan, i utvecklingen av hjärtsjukdom i djurmodeller och hos människor. Teamet rapporterar i tidskriften Circulation att Rev-erbα/β förmedlar en normal metabolisk rytm i kardiomyocyter som gör att cellerna föredrar lipider som energikälla under djurets vilofas, hos möss under dagen. Om Rev-erbα/β avlägsnas störs denna rytm, vilket minskar kardiomyocyternas förmåga att utnyttja lipider under vila och leder till progressiv dilaterad kardiomyopati och dödlig hjärtsvikt.

Dygnsklockans roll vid hjärtsjukdom

”Vi undersökte hur Rev-erbα/β-genen påverkar hjärtats ämnesomsättning genom att specifikt slå ut den i mushjärtmuskelceller”, säger medförfattaren Dr. Zheng Sun, docent i medicin och verksam vid avdelningen för endokrinologi, diabetes och metabolism samt molekylär och cellulär biologi vid Baylor University. ”Avsaknaden av genen ledde till en progressiv hjärtskada som resulterade i hjärtsvikt.” För att förstå hur Rev-erbα/β utövar sina effekter analyserade teamet gen- och proteinuttryck samt en omfattande panel av metaboliter och lipider under både vakna och sovande timmar. De fann att Rev-erbα/β-genen endast uttrycks i hög grad under sömnfaserna och att dess aktivitet är kopplad till lipid- och sockermetabolismen.

”Hjärtat reagerar olika på olika energikällor beroende på tid på dygnet”, förklarar medförfattaren Dr Lilei Zhang, biträdande professor i molekylärgenetik och humangenetik samt molekylär fysiologi och biofysik vid Baylor University. Under vilofasen, som infaller på natten hos människor och under dagen hos möss, använder hjärtat fettsyror som frigörs från fetter som sin huvudsakliga energikälla. I den aktiva fasen, som pågår dagtid hos människor och nattetid hos möss, uppvisar hjärtat en viss motståndskraft mot kolhydrater från maten. Forskarna fann att hjärtan utan Rev-erbα/β har metaboliska störningar som begränsar användningen av fettsyror i vilofasen och att för mycket socker konsumeras i den aktiva fasen. Forskarnas hypotes var att hjärtan med Rev-erbα/β-knockout inte kan förbränna fettsyror effektivt under vilofasen och därför inte har tillräckligt med energi för att slå. ”Denna brist på energi skulle sannolikt leda till förändringar i hjärtat som skulle resultera i progressiv dilaterad kardiomyopati”, säger Sun, som är verksam vid Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

För att testa denna hypotes undersökte forskarna om en återställning av den försämrade fettsyraanvändningen skulle förbättra tillståndet. ”Vi vet att utnyttjandet av fettsyror kan styras av lipidkänsliga metaboliska vägar. Vi antog att en ökad tillförsel av lipider i Rev-erbα/β-knockoutmöss möjligen skulle aktivera de lipidkänsliga metaboliska vägarna, övervinna defekten och därmed göra det möjligt för hjärtat att få energi från lipider”, förklarar Sun. Forskarna gav Rev-erbα/β-knockout-mössen en av två fettrika dieter. Den ena dieten var övervägande fettrik. Den andra var en kost med hög fetthalt och högt sockerinnehåll som liknar den mänskliga kost som främjar fetma och insulinresistens. ”Dieten med hög fetthalt och högt sockerinnehåll dämpade delvis hjärtdefekterna, medan dieten med hög fetthalt inte gjorde det”, säger Sun. ”Dessa resultat stöder uppfattningen att den metaboliska defekt som hindrar hjärtcellerna från att använda fettsyror som bränsle är ansvarig för merparten av den hjärtdysfunktion som vi observerar hos Rev-erbα/β-knockoutmössen. Det är viktigt att vi också kunde visa att korrigering av den metaboliska defekten kan bidra till att förbättra tillståndet.

Kliniska implikationer för fetmaparadoxen och kronoterapi

Detta arbete har tre kliniska konsekvenser, enligt Sun. För det första analyserade de molekylär klockfunktion i hjärtvävnad från patienter med dilaterad kardiomyopati som hade fått en hjärttransplantation för att undersöka om klockfunktionen är relaterad till svårighetsgraden av hjärtutvidgning hos människor. Vävnadsprover togs vid olika tidpunkter på dygnet och kvoten mellan genuttrycket av de cirkadiska generna Rev-erbα/β och Bmal1 beräknades för att fastställa en kronotyp. De fann att hjärtats kronotyp korrelerar med svårighetsgraden av hjärtats dilatation. Den andra slutsatsen är att fetma och insulinresistens, sedan länge kända kliniska riskfaktorer för hjärtsvikt, paradoxalt nog kan skydda mot hjärtsvikt inom ett visst tidsfönster, sannolikt genom att tillföra fettsyror i vila.

Slutligen undersökte forskarna möjligheten att farmakologiskt påverka fettsyra- och sockermetabolismen för att förbättra tillståndet. De fann att även om läkemedel kan bidra till att återställa de förändrade metaboliska vägarna är det viktigt att administrera läkemedlen i enlighet med den interna dygnsrytmen för motsvarande metaboliska vägar. Om läkemedlen administrerades i otakt med den metaboliska väg som de var tänkta att återställa, förbättrade behandlingen inte hjärttillståndet.

Dessa resultat understryker vikten av kronoterapi, dvs. att doseringen av läkemedel anpassas till dygnsrytmen, inte bara i denna studie utan även för många andra läkemedel. ”Av de 100 mest förskrivna läkemedlen i USA har minst hälften en verkningsmekanism som är relaterad till dygnsrytmen”, säger Zhang. ”Det innebär att dessa läkemedel bara är effektiva om de tas vid vissa tidpunkter. Tyvärr är detta inte fallet. Vi vill betona vikten av att ta hänsyn till dygnsrytmen när man tar mediciner.”