Alzheimers sjukdom stör ofta en persons dagliga vanor. Sömnstörningar, rastlösa vändningar och täta tupplurar under dagtid är vanliga tidiga varningstecken. I senare skeden drabbas patienterna ofta av ”sundowning”, en period av ökad förvirring och rastlöshet som tenderar att inträffa på kvällen. Dessa mönster tyder på att det finns en nära koppling mellan utvecklingen av Alzheimers sjukdom och det cirkadiska systemet – den inre kroppsklockan som reglerar sömn, vakenhet och andra dagliga biologiska cykler. Fram till nyligen var forskarna dock inte helt på det klara med hur djup denna koppling faktiskt är.

82 gener som är förknippade med risken för Alzheimers sjukdom

Ett forskarteam vid Washington University School of Medicine i St Louis har nu använt musmodeller för att visa att Alzheimers sjukdom stör dygnsrytmen i vissa hjärnceller. Denna störning förändrar hur och när hundratals gener slås på och av, vilket förändrar viktiga processer som bidrar till en korrekt hjärnfunktion. Resultaten, som publiceras i Nature Neuroscience, tyder på att om man återställer eller stabiliserar dessa interna rytmer kan det öppna upp för en ny metod för att behandla Alzheimers sjukdom.

”Det finns 82 gener som är förknippade med risken för Alzheimers sjukdom, och vi fann att den cirkadiska rytmen styr aktiviteten hos ungefär hälften av dessa gener”, säger Erik S. Musiek, MD, PhD, Charlotte & Paul Hagemann Professor of Neurology vid WashU Medicine, som ledde studien. Hos möss som avlats fram som modeller för sjukdomen följde dessa gener inte längre sina vanliga dagliga mönster. ”Vetskapen om att många av dessa alzheimergener regleras av dygnsrytmen ger oss möjlighet att hitta sätt att identifiera terapeutiska behandlingar som kan manipulera dem och förhindra att sjukdomen utvecklas.”

Bördan av sömnstörningar

Musiek, som är meddirektör för Center on Biological Rhythms and Sleep (COBRAS) vid WashU Medicine och specialiserad på åldrande och demens, konstaterade att sömnstörningar är ett av de vanligaste problemen som rapporteras av vårdgivare till Alzheimerpatienter. Hans tidigare arbete visade att sömnförändringar börjar flera år innan minnesförlusten inträffar.

Förutom att dessa störningar är utmattande för patienter och vårdgivare orsakar de stress som kan påskynda sjukdomsförloppet. För att bryta denna cykel, säger han, måste vi först ta reda på var den börjar. Kroppens cirkadiska system reglerar cirka 20% av alla gener i det mänskliga genomet och styr vitala processer som matsmältning, immunförsvar och sömn- och vakenhetscykler.

I tidigare forskning har Musiek identifierat ett protein som kallas YKL-40 som genomgår naturliga fluktuationer under dagen och hjälper till att reglera normala amyloidnivåer i hjärnan. För mycket YKL-40, som är förknippat med risken för Alzheimers sjukdom hos människor, kan leda till ansamling av amyloid – ett klibbigt protein som bildar plack, ett av sjukdomens kännetecken.

Effekten av amyloid på hjärnans tidsmekanismer

Eftersom symtomen på Alzheimers sjukdom följer ett mönster som upprepas varje dag misstänkte forskargruppen att andra dygnsreglerade proteiner och gener kunde vara inblandade. I den nya studien undersökte de genaktivitet i hjärnan hos möss som hade utvecklat amyloidavlagringar, samt hos friska unga möss och äldre möss utan plack. Prover togs varannan timme under en 24-timmarsperiod för att följa hur genuttrycket förändrades under dygnscykeln.

Forskarna fann att amyloidavlagringarna störde den normala rytmen hos hundratals gener i två viktiga typer av hjärnceller – mikroglia och astrocyter. Mikroglia fungerar som hjärnans immunceller och rensar bort avfall och skadliga ämnen, medan astrocyterna stöder kommunikationen mellan nervcellerna och upprätthåller deras friska funktion. Många av de drabbade generna är normalt ansvariga för mikroglias förmåga att avlägsna avfallsprodukter, inklusive amyloid. Även om dessa gener inte var helt avstängda stördes deras vanliga sekvens och timing, vilket försvagade hjärnans samordnade system för att avlägsna toxiner.

Nya rytmer och potentiella behandlingar

Studien visade också att amyloida plack verkade generera nya rytmiska mönster i gener som normalt inte följer en daglig cykel. Många av dessa gener är involverade i inflammation eller hjärnans reaktion på stress och obalanser. Enligt Musiek tyder dessa resultat på att behandlingar som syftar till att justera dygnsrytmen i mikroglia och astrocyter skulle kunna bidra till en mer hälsosam hjärnaktivitet.

”Det finns fortfarande mycket vi behöver förstå, men det viktigaste är att vi försöker manipulera klockan på något sätt, för att stärka den, försvaga den eller stänga av den i vissa celltyper”, säger han. ”I slutändan hoppas vi kunna lära oss hur vi kan optimera det cirkadiska systemet för att förhindra amyloidavlagringar och andra aspekter av Alzheimers sjukdom.