Vid kronisk hepatit B innehåller levern immunceller som skulle kunna förstöra celler som är infekterade med hepatit B-viruset, men dessa är inaktiva. Ett team vid Tekniska universitetet i München (TUM) har upptäckt att celler i leverkärlen aktiverar en ”sömntimer” som stänger av immuncellerna. En attack mot denna mekanism skulle kunna vara en utgångspunkt för immunterapier.

Hepatit B och konsekvenserna

Hepatit B är en utbredd sjukdom. Enligt uppskattningar från Världshälsoorganisationen (WHO) lider 250 miljoner människor världen över av kronisk hepatit B. Den vanligaste hälsokonsekvensen av kronisk hepatit B är leverskada. Ofta är det inte viruset i sig, utan kroppens immunrespons mot de infekterade cellerna som är ansvarig för skadan: immunceller utlöser inflammatoriska processer som kan leda till fibros – ärrbildning i levervävnaden – och levercancer.

Vid kronisk hepatit B försöker kroppens eget immunsystem att förstöra de infekterade levercellerna, vilket leder till långvariga skador utan att viruset kan elimineras. Särskilt vid kroniska infektioner är vissa immunceller, vars receptorer skulle kunna känna igen och förstöra hepatit B-viruset, inaktiva.

Nya sätt att effektivt behandla en kronisk hepatit B-infektion

Ett team under ledning av professor Knolle beskriver orsaken till detta i Nature. Hepatit B-viruset infekterar specifikt hepatocyter. Dessa celler utgör majoriteten av levervävnaden. De försörjs av små blodkärl som är fodrade med endotelceller. Immunceller som kommer in i levern via blodet når endast de infekterade hepatocyterna genom speciella öppningar i dessa endotelceller. De skjuter ut utskott genom dessa öppningar för att nå de infekterade hepatocyterna och utlösa deras förstörelse. Därvid tvingas de in i nära kontakt med endotelcellerna.

Forskarna visar att endotelcellerna sätter igång en slags molekylär timer i vissa immunceller – cytotoxiska T-celler som kan känna igen hepatocyter som är infekterade med hepatit B-viruset, säger Dr Miriam Bosch, studiens försteförfattare. Timern börjar ticka så snart T-cellerna kommer i kontakt med de infekterade hepatocyterna. Ju längre T-cellerna är i kontakt med endotelcellerna, desto svagare blir deras aktivitet – jämförbart med volymen på musik, som minskar innan sömntimern stänger av den helt.

Mer specifikt använder endotelcellerna cAMP-PKA-vägen för att stänga av signalöverföringen från de receptorer med vilka T-cellerna känner igen hepatit B-viruset och genom vilka de aktiveras. Som ett resultat attackerar immuncellerna inte längre de infekterade cellerna och, framför allt, kan de inte längre föröka sig. Forskarna tror att denna mekanism har utvecklats för att skydda levern. Tidsgränsen förhindrar att immuncellerna förökar sig för mycket under en infektion och potentiellt orsakar allvarliga skador på levern när de infekterade hepatocyterna förstörs. I vissa fall är dock tidsfönstret för att bekämpa viruset uppenbarligen för kort och viruset undkommer immunsystemets kontroll. Eftersom nya T-celler ständigt attackerar de infekterade hepatocyterna leder kronisk hepatit B till organskador trots skyddsmekanismen, och nu börjar man söka efter sätt att påverka denna mekanism.

På detta sätt skulle vi kunna stödja immunsystemet i att effektivt bekämpa en kronisk hepatit B-infektion. Å ena sidan är det tänkbart med riktade immunterapier där T-cellerna manipuleras på ett sådant sätt att de inte längre är mottagliga för signalerna från endotelcellerna. Å andra sidan skulle det också vara möjligt att stänga av mekanismen med hjälp av små molekyler som riktar sig mot denna mekanism. Det är dock avgörande att de aktiva substanserna levereras specifikt till immuncellerna i levern så att inga vitala processer i andra celler i kroppen påverkas. Forskarna tror att sådana terapier skulle kunna förstärka effekten av vaccinationer och därmed bidra till att bekämpa kronisk hepatit B, som är särskilt utbredd i fattigare regioner i världen.