Kombinationen af matematisk modellering og eksperimenter identificerer forskellen i det molekylære urværk i master- og slave-urneuroner i Drosophila. Dette løser det mangeårige mysterium om de molekylære mekanismer, der er ansvarlige for det cirkadiske (~24-timers) urs paradoksale egenskaber af robusthed (stærke rytmer) og plasticitet (fleksibel tilpasning).

Hvordan vores daglige rytme reguleres

Fra bittesmå bananfluer til mennesker opretholder alle dyr på jorden deres daglige rytme ved hjælp af deres indre døgnur. Døgnuret gør det muligt for organismer at undergå rytmiske ændringer i deres adfærd og fysiologi baseret på en 24-timers døgncyklus. For eksempel instruerer vores eget biologiske ur vores hjerne i at frigive melatonin, et søvnfremmende hormon, om natten. Opdagelsen af døgnrytmens molekylære mekanisme blev belønnet med Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2017. Ifølge vores nuværende viden er der ikke noget centralt ur, som er ansvarligt for vores døgnrytme. I stedet fungerer denne mekanisme i et hierarkisk netværk, hvor der er et “hovedur” og “slaveoscillatorer”.

Hoveduret modtager forskellige input-signaler fra omgivelserne, f.eks. lys. Masteruret styrer derefter slaveoscillatoren, som regulerer forskellige outputs som søvn, ernæring og stofskifte. På trods af pacemaker-neuronernes forskellige funktioner er det kendt, at de deler fælles molekylære mekanismer, som er velbevarede i alle livsformer. For eksempel er sammenkoblede systemer med flere transkriptionelle-translationelle feedbacksløjfer (TTFL’er), der består af nukleare urproteiner, blevet undersøgt i detaljer hos bananfluer.

Hoveduret og slaveuret fungerer via forskellige molekylære mekanismer

Der er dog stadig meget at lære om vores eget biologiske ur. Den hierarkisk organiserede karakter af master- og slave-urneuroner fører til den udbredte antagelse, at de har identiske molekylære urværker. Samtidig rejser de forskellige roller, de spiller i reguleringen af kroppens rytmer, spørgsmålet om, hvorvidt de kan fungere med forskellige molekylære urværker. Under ledelse af professor KIM Jae Kyoung og KIM Eun Young har forskere ved Institute for Basic Science (IBS) og Ajou University brugt en kombination af matematiske og eksperimentelle tilgange ved hjælp af bananfluer for at besvare dette spørgsmål. Holdet fandt ud af, at hoveduret og slaveuret fungerer via forskellige molekylære mekanismer.

Et døgnrytmeprotein kaldet PER produceres i både master- og slave-neuroner i bananfluer og nedbrydes i forskellige hastigheder afhængigt af tidspunktet på dagen. Teamet har tidligere fundet ud af, at master clock-neuroner (_sLNvs) og slave clock-neuroner (_DN1ps) i vildtype- og Clk-Δ-mutanter af Drosophila har forskellige PER-profiler. Det tyder på, at der kan være en forskel i de molekylære urmekanismer mellem master- og slaveurneuroner.

Men på grund af det molekylære urværks kompleksitet var det svært at identificere årsagen til disse forskelle. Teamet udviklede derfor en matematisk model, der beskriver det molekylære urværk i master- og slaveurene. Alle mulige molekylære forskelle mellem master- og slaveurets neuroner blev derefter systematisk undersøgt ved hjælp af computersimuleringer. Modellen forudsagde, at PER produceres mere effektivt i master-uret og derefter nedbrydes hurtigere end i slave-urets neuroner. Denne forudsigelse blev efterfølgende bekræftet af opfølgende eksperimenter i dyr.

Når det cirkadiske ur mister sin robusthed og fleksibilitet, kan der opstå cirkadiske søvnforstyrrelser

Hvorfor har master clock-neuroner så forskellige molekylære egenskaber fra slave clock-neuroner? For at besvare dette spørgsmål kombinerede forskerholdet igen matematiske modelsimuleringer med eksperimenter. De fandt ud af, at den hurtigere syntese af PER i master clock-neuroner gør dem i stand til at generere synkroniserede rytmer med høj amplitude. Generering af en så stærk rytme med høj amplitude er afgørende for at sende klare signaler til slaveurneuronerne. Men sådanne stærke rytmer er generelt ugunstige, når det drejer sig om at tilpasse sig miljøændringer. Det gælder både naturlige årsager som f.eks. forskellige dagslystider om sommeren og vinteren og mere ekstreme kunstige tilfælde som f.eks. jetlag efter internationale rejser.

Takket være master clock-neuronernes særlige egenskaber kan de undergå en faseforskydning, når den normale lys-mørke-cyklus forstyrres, hvilket får PER-niveauerne til at falde dramatisk. Master clock-neuronerne kan derefter nemt tilpasse sig den nye daglige cyklus. Vores masterclocks plasticitet forklarer, hvorfor vi hurtigt kan tilpasse os den nye tidszone efter internationale flyrejser efter kun en kort jetlag-fase. Man håber, at resultaterne af denne undersøgelse vil få kliniske konsekvenser for behandlingen af forskellige lidelser, der påvirker vores døgnrytme, i fremtiden. Hovedforskeren Kim forklarer: “Når det cirkadiske ur mister sin robusthed og fleksibilitet, kan der opstå forstyrrelser i den cirkadiske søvn. Da denne undersøgelse identificerer den molekylære mekanisme, der skaber robusthed og fleksibilitet i det cirkadiske ur, kan det gøre det lettere at identificere årsagen til og behandlingsstrategien for cirkadiske søvnforstyrrelser.”