Ett forskarteam ledt av forskare från flera japanska institutioner har identifierat en förening kallad Mic-628 som direkt påverkar kroppens inre klocka. Experiment har visat att Mic-628 specifikt aktiverar Per1, en central gen som hjälper till att reglera den dagliga biorytmen hos däggdjur.

Snabbare återhämtning från jetlag i djurförsök

miR-628 (även känt som miRNA-628) tillhör mikroRNA, en klass av mycket korta RNA-molekyler som inte producerar proteiner men styr genregleringen. Deras klassiska uppgift är att finjustera mängden av vissa proteiner genom att binda till matchande budbärar-RNA och bromsa eller förhindra deras translation. De kan betraktas som molekylära ”finjusterare”. Forskarna fann att Mic-628 binder till CRY1, ett protein som normalt undertrycker aktiviteten hos klockgener. Denna interaktion främjar bildandet av ett större molekylärt komplex som kallas CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628. När detta komplex har bildats aktiverar det Per1 genom att verka på en specifik DNA-plats som kallas ”dual E-box”. Genom denna mekanism förskjuter Mic-628 tidpunkten för både hjärnans huvudklocka, som finns i suprachiasmatiska kärnan (SCN), och klockorna i andra organ, inklusive lungorna. Anmärkningsvärt nog inträffade dessa tidsförskjutningar samtidigt och var inte beroende av när föreningen administrerades.

För att testa relevansen för praktiken använde teamet en musmodell som efterliknar jetlag genom att flytta fram ljus-mörkercykeln med sex timmar (6 timmars förskjutning av ljus-mörkerfasen). Möss som fick en enda oral dos av Mic-628 anpassade sig till det nya schemat mycket snabbare, på fyra dagar istället för sju. Ytterligare matematisk analys visade att denna stadiga, ensidiga förskjutning drivs av en inbyggd återkopplingsloop som involverar PER1-proteinet, vilket hjälper till att stabilisera klockförändringen.

Jetlag och dess effekter

Jetlag är en tillfällig störning av den inre klockan som uppstår när man korsar flera tidszoner på kort tid, till exempel under långdistansflygningar. Den inre klockan förblir initialt inställd på tiden vid avreseorten, medan miljön på destinationen följer en annan dag-natt-rytm. Detta gör att sömn, hormoner, kroppstemperatur och många metaboliska processer hamnar ur synk.

Det finns två huvudtyper av jetlag. Vid östlig jetlag måste den inre klockan ställas framåt, vilket innebär att man går och lägger sig tidigare och vaknar tidigare. Denna typ upplevs vanligtvis som mer allvarlig och stressande eftersom den går emot den inre klockans naturliga tendens. Vid jetlag i västlig riktning förskjuts den dagliga rutinen bakåt, vilket är mer i linje med den biologiska rytmen och därför vanligtvis lättare att hantera. Dessutom talas det ibland om social jetlag, som inte orsakas av resor, utan av permanent olika sömntider på arbetsdagar och lediga dagar, till exempel vid skiftarbete eller mycket oregelbundna dagliga rutiner.

Jetlag yttrar sig på olika nivåer. Typiska symtom är sömnproblem, såsom svårigheter att somna eller sova, tidigt uppvaknande eller svår dagtrötthet. Dessutom förekommer prestations- och koncentrationsproblem, långsammare tänkande, minskad uppmärksamhet och snabb trötthet. Fysiska besvär förekommer också ofta, såsom huvudvärk, aptitlöshet, mag-tarmproblem eller allmän sjukdomskänsla. På emotionell nivå kan irritabilitet, humörsvängningar eller en känsla av inre rastlöshet uppstå.

Att anpassa sig till tidigare scheman, såsom att resa österut över tidszoner eller arbeta nattskift, kräver att den inre klockan flyttas fram. Denna typ av anpassning är vanligtvis långsammare och mer påfrestande för kroppen än att skjuta upp klockan. Vanliga metoder såsom ljusexponering eller melatonin är mycket beroende av den exakta tidpunkten och leder ofta till ojämna resultat.

Varför det är så svårt att ställa fram klockan

Att anpassa sig till tidigare scheman är särskilt utmanande för den mänskliga organismen eftersom den cirkadiska klockan naturligtvis går något längre än 24 timmar. Som ett resultat tenderar den att fördröjas snarare än att flyttas framåt. Om sömn-vakenhetsrytmen behöver flyttas framåt, till exempel när man reser österut eller byter från natt- till dagarbete, går detta emot denna grundläggande biologiska tendens. Som ett resultat är anpassningen långsammare och upplevs som mer stressande, både subjektivt och fysiologiskt.

När det är nödvändigt att flytta rytmen framåt måste flera dygnsrytmstyrda processer anpassas samtidigt, inklusive melatoninutsöndring, nattlig sänkning av kroppstemperaturen, morgonökning av kortisol och uppbyggnad och nedbrytning av sömntryck. Dessa rytmer reagerar dock med olika hastighet på tidsförskjutningar. Under övergångsfasen leder detta till intern desynkronisering, där vissa system redan reagerar på det nya schemat medan andra fortfarande följer det gamla. Detta yttrar sig vanligtvis i trötthet, nedsatt kognitiv prestationsförmåga, sömnstörningar och vegetativa besvär.

Ljus anses vara den starkaste externa tidsmarkören för den inre klockan, men dess effekt är i hög grad beroende av exponeringstidpunkten. Ljus tidigt på morgonen kan tidigarelägga klockan, medan ljus på kvällen eller natten försenar den. Det tidsfönster inom vilket ljuset utlöser en tidigareläggning är relativt smalt och varierar från person till person. Om ljuset används för tidigt eller för sent är effekten minimal eller till och med motsatt. Eftersom den exakta dygnsrytmfasen vanligtvis är okänd i vardagen förklarar detta varför ljusexponering ofta ger inkonsekventa resultat i praktiken.

Detsamma gäller melatonin. Exogent administrerat melatonin fungerar främst som en tidsignal och inte som ett klassiskt sömnhjälpmedel. Om det tas på sen eftermiddag eller tidig kväll kan det främja en förskjutning av den inre klockan; om det däremot tas på morgonen leder det till en fördröjning. Även här är det effektiva tidsfönstret begränsat och varierar mellan individer. Skillnader i kronotyp, dos, beredning och samtidig ljusexponering bidrar till att effekterna av melatonin varierar kraftigt och i vissa fall inte uppträder alls.

Att förskjuta den inre klockan är också förknippat med ökad fysiologisk stress. Under anpassningsfasen förkortas ofta sömnen, den sympatiska aktiviteten ökar och förändringar i sömnarkitekturen inträffar, såsom en minskning av djupsömn och REM-sömn. Upprepad eller kronisk felanpassning kan också leda till förändringar i hormonella och inflammatoriska markörer. Sammantaget tvingas organismen till aktivitet och vakenhet vid en tidpunkt då den fortfarande är biologiskt programmerad för vila. Eftersom Mic-628 konsekvent förskjuter klockan oavsett tidpunkt för administrering, erbjuder det en fundamentalt annorlunda farmakologisk approach till dygnsrytmjustering.

Vad händer härnäst för Mic-628?

Forskarna planerar att fortsätta studera Mic-628 för att bättre förstå dess säkerhet och effektivitet i ytterligare djurstudier och på människor. Eftersom läkemedlet på ett tillförlitligt sätt förskjuter den inre klockan genom en tydligt definierad biologisk väg, kan det bli en modell för ett ”smart läkemedel” för behandling av jetlag, sömnproblem i samband med skiftarbete och andra störningar orsakade av dygnsrytmrubbningar.

En aktiv ingrediens som specifikt förskjuter den inre klockan skulle vara särskilt användbar för personer vars dygnsrytm regelbundet hamnar ur synk:

• Resenärer som passerar flera tidszoner: Långdistansflygningar österut orsakar ofta jetlag. Att specifikt framskjuta den inre klockan kan hjälpa människor att snabbare anpassa sig till den nya lokala tiden.
• Skiftarbetare: Personer som regelbundet arbetar på natten eller har skiftande arbetstider lider ofta av kronisk obalans i sin inre klocka. Ett läkemedel skulle kunna underlätta anpassningen och minska tröttheten under dagen.
• Personer med dygnsrytmstörningar: Dessa inkluderar till exempel patienter med fördröjd sömnfas, vars inre klocka går för sent. En målinriktad framskjutning skulle kunna göra det lättare att somna vid normala tider.