Alzheimers sygdom forstyrrer ofte en persons daglige vaner. Søvnforstyrrelser, rastløs venden og drejen sig og hyppige lure i dagtimerne er almindelige tidlige advarselstegn. I de senere stadier lider patienterne ofte af “sundowning”, en periode med øget forvirring og rastløshed, der har tendens til at forekomme om aftenen. Disse mønstre tyder på en tæt forbindelse mellem udviklingen af Alzheimers sygdom og det cirkadiske system – kroppens indre ur, der regulerer søvn, vågenhed og andre daglige biologiske cyklusser. Indtil for nylig var forskerne dog ikke helt klar over, hvor dyb denne forbindelse egentlig er.

82 gener forbundet med risikoen for Alzheimers sygdom

Et hold forskere ved Washington University School of Medicine i St. Louis har nu brugt musemodeller til at påvise, at Alzheimers sygdom forstyrrer døgnrytmen i visse hjerneceller. Denne forstyrrelse ændrer, hvordan og hvornår hundredvis af gener tændes og slukkes, hvilket ændrer vigtige processer, der bidrager til en korrekt hjernefunktion. Deres resultater, der er offentliggjort i Nature Neuroscience, tyder på, at genoprettelse eller stabilisering af disse interne rytmer kan åbne op for en ny tilgang til behandling af Alzheimers sygdom.

“Der er 82 gener, som er forbundet med risikoen for Alzheimers sygdom, og vi fandt ud af, at døgnrytmen styrer aktiviteten i omkring halvdelen af disse gener,” siger Erik S. Musiek, MD, PhD, Charlotte & Paul Hagemann Professor of Neurology ved WashU Medicine, som ledede undersøgelsen. Hos mus, der blev opdrættet som modeller for sygdommen, fulgte disse gener ikke længere deres sædvanlige daglige mønstre. “Når vi ved, at mange af disse Alzheimers-gener er reguleret af døgnrytmen, giver det os mulighed for at finde måder at identificere terapeutiske behandlinger, der kan manipulere dem og forhindre sygdommens udvikling.”

Byrden af søvnforstyrrelser

Musiek, som er med til at lede Center on Biological Rhythms and Sleep (COBRAS) på WashU Medicine og har specialiseret sig i aldring og demens, bemærkede, at søvnforstyrrelser er et af de mest almindelige problemer, som pårørende til Alzheimers-patienter rapporterer om. Hans tidligere arbejde viste, at søvnændringer begynder år før hukommelsestab opstår.

Ud over at udmatte patienter og plejepersonale forårsager disse forstyrrelser stress, der kan fremskynde sygdommens udvikling. For at bryde denne cyklus, sagde han, må vi først finde ud af, hvor den begynder. Kroppens døgnrytmesystem regulerer ca. 20 % af alle gener i det menneskelige genom og styrer vitale processer som fordøjelse, immunrespons og søvn-vågen-cyklusser.

I tidligere forskning har Musiek identificeret et protein kaldet YKL-40, som gennemgår naturlige udsving i løbet af dagen og hjælper med at regulere normale amyloidniveauer i hjernen. For meget YKL-40, som er forbundet med risiko for Alzheimers hos mennesker, kan udløse ophobning af amyloid – et klæbrigt protein, der danner plak, et af sygdommens kendetegn.

Effekten af amyloid på hjernens tidsmekanismer

Da symptomerne på Alzheimers følger et dagligt gentagende mønster, havde teamet mistanke om, at andre døgnregulerede proteiner og gener kunne være involveret. I det nye studie undersøgte de genaktiviteten i hjernen hos mus, der havde udviklet amyloidaflejringer, samt hos raske unge mus og ældre mus uden plak. Der blev taget prøver hver anden time over en 24-timers periode for at spore, hvordan genekspressionen ændrede sig i løbet af den cirkadiske cyklus.

Forskerne fandt ud af, at amyloidaflejringer forstyrrede den normale rytme for hundredvis af gener i to vigtige typer hjerneceller – mikroglia og astrocytter. Mikroglia fungerer som hjernens immunceller, der fjerner affald og skadelige stoffer, mens astrocytter understøtter kommunikationen mellem neuroner og opretholder deres sunde funktion. Mange af de berørte gener er normalt ansvarlige for mikroglias evne til at fjerne affaldsprodukter, herunder amyloid. Selv om disse gener ikke blev slået helt fra, blev deres sædvanlige rækkefølge og timing forstyrret, hvilket svækkede hjernens koordinerede system til fjernelse af toksiner.

Nye rytmer og potentielle behandlingsformer

Undersøgelsen viste også, at amyloide plaques så ud til at skabe nye rytmiske mønstre i gener, som normalt ikke følger en daglig cyklus. Mange af disse gener er involveret i inflammation eller hjernens reaktion på stress og ubalancer. Ifølge Musiek tyder disse resultater på, at behandlinger, der sigter mod at justere døgnrytmen i mikroglia og astrocytter, kan understøtte en sundere hjerneaktivitet.

“Der er stadig meget, vi skal forstå, men det vigtigste er, at vi forsøger at manipulere uret på en eller anden måde for at styrke det, svække det eller slukke for det i visse celletyper,” siger han. “I sidste ende håber vi at lære, hvordan vi kan optimere det cirkadiske system for at forhindre aflejring af amyloid og andre aspekter af Alzheimers sygdom.