La combinación de modelos matemáticos y experimentos identifica la diferencia en el mecanismo de relojería molecular de las neuronas del reloj maestro y esclavo en Drosophila. Se resuelve así el viejo misterio de los mecanismos moleculares responsables de las paradójicas propiedades de robustez (ritmos fuertes) y plasticidad (adaptación flexible) del reloj circadiano (~24 horas).

Cómo se regula nuestro ritmo diario

Desde la diminuta mosca de la fruta hasta el ser humano, todos los animales de la Tierra mantienen su ritmo diario gracias a su reloj circadiano interno. El reloj circadiano permite a los organismos experimentar cambios rítmicos en su comportamiento y fisiología basados en un ciclo circadiano de 24 horas. Por ejemplo, nuestro propio reloj biológico ordena a nuestro cerebro que libere melatonina, una hormona que favorece el sueño, por la noche. El descubrimiento del mecanismo molecular del reloj circadiano fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2017. Según nuestros conocimientos actuales, no existe un reloj central responsable de nuestros ciclos circadianos. En su lugar, este mecanismo funciona en una red jerárquica en la que hay un «reloj maestro» y «osciladores esclavos.»

El reloj maestro recibe varias señales de entrada del entorno, como la luz. A continuación, el reloj maestro controla el oscilador esclavo, que regula diversos procesos de salida, como el sueño, la nutrición y el metabolismo. A pesar de las diferentes funciones de las neuronas marcapasos, se sabe que comparten mecanismos moleculares comunes que están bien conservados en todas las formas de vida. Por ejemplo, en la mosca de la fruta se han estudiado con detalle sistemas interconectados de múltiples bucles de retroalimentación transcripcional-traduccional (TTFL) formados por proteínas del reloj nuclear.

El reloj maestro y el esclavo funcionan a través de diferentes mecanismos moleculares

Sin embargo, aún queda mucho por aprender sobre nuestro propio reloj biológico. La naturaleza jerárquicamente organizada de las neuronas del reloj maestro y esclavo lleva a la suposición generalizada de que tienen mecanismos de relojería molecular idénticos. Al mismo tiempo, las diferentes funciones que desempeñan en la regulación de los ritmos corporales plantean la cuestión de si pueden funcionar con diferentes mecanismos de relojería molecular. Dirigidos por los profesores KIM Jae Kyoung y KIM Eun Young, los investigadores del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) y la Universidad de Ajou han utilizado una combinación de métodos matemáticos y experimentales con moscas de la fruta para responder a esta pregunta. El equipo descubrió que el reloj maestro y el esclavo funcionan a través de mecanismos moleculares diferentes.

Una proteína del ritmo circadiano llamada PER se produce tanto en las neuronas maestras como en las esclavas de la mosca de la fruta y se degrada a ritmos diferentes según la hora del día. Anteriormente, el equipo había descubierto que las neuronas del reloj maestro (_sLNvs) y las neuronas del reloj esclavo (_DN1ps) de los mutantes Clk-Δ y silvestres de Drosophila tienen perfiles PER diferentes. Esto sugería que podría haber una diferencia en los mecanismos del reloj molecular entre las neuronas del reloj maestro y las del reloj esclavo.

Sin embargo, debido a la complejidad del mecanismo del reloj molecular, era difícil identificar la causa de estas diferencias. Por ello, el equipo desarrolló un modelo matemático que describe el mecanismo de relojería molecular de los relojes maestro y esclavo. A continuación, se investigaron sistemáticamente todas las posibles diferencias moleculares entre las neuronas de los relojes maestro y esclavo mediante simulaciones por ordenador. El modelo predijo que el PER se produce de forma más eficiente en el reloj maestro y luego se degrada más rápidamente que en las neuronas del reloj esclavo. Esta predicción se confirmó posteriormente mediante experimentos de seguimiento en animales.

Cuando el reloj circadiano pierde su robustez y flexibilidad, pueden producirse trastornos circadianos del sueño

¿Por qué, entonces, las neuronas del reloj maestro tienen propiedades moleculares tan diferentes de las neuronas del reloj esclavo? Para responder a esta pregunta, el equipo de investigadores volvió a combinar simulaciones de modelos matemáticos con experimentos. Descubrieron que la síntesis más rápida de PER en las neuronas reloj maestras les permite generar ritmos sincronizados de gran amplitud. La generación de un ritmo tan fuerte con gran amplitud es crucial para enviar señales claras a las neuronas reloj esclavas. Sin embargo, estos ritmos tan fuertes suelen ser desfavorables a la hora de adaptarse a los cambios ambientales. Estos incluyen causas naturales como las diferentes horas de luz en verano e invierno, así como casos artificiales más extremos como el jet lag tras un viaje internacional.

Gracias a la propiedad especial de las neuronas del reloj maestro, pueden sufrir una dispersión de fase cuando se interrumpe el ciclo normal de luz-oscuridad, lo que hace que los niveles de PER desciendan drásticamente. Las neuronas del reloj maestro pueden entonces adaptarse fácilmente al nuevo ciclo diario. La plasticidad de nuestro reloj maestro explica por qué podemos adaptarnos rápidamente a la nueva zona horaria después de vuelos internacionales tras sólo una breve fase de desfase horario. Se espera que los resultados de este estudio tengan implicaciones clínicas para el tratamiento de diversos trastornos que afectan a nuestro ritmo circadiano en el futuro. El investigador principal, Kim, explicó: «Cuando el reloj circadiano pierde su robustez y flexibilidad, pueden producirse trastornos circadianos del sueño. Como este estudio identifica el mecanismo molecular que genera la robustez y flexibilidad del reloj circadiano, puede facilitar la identificación de la causa y la estrategia de tratamiento de los trastornos circadianos del sueño.»