Amerikanska forskare lyckades återställa mer än två timmars sömn per dag hos möss med Alzheimer-liknande förändringar. För att uppnå detta behövde de varken ta bort de typiska proteinavlagringarna i hjärnan eller minska deras mängd. Istället riktade sig ingreppet mot överaktiva immunceller. Upptäckten kan bana väg för en ny metod för behandling av sömnstörningar vid Alzheimers sjukdom.

Hjärnans immunsystem kan bli ett problem

Sömnproblem vid Alzheimers är långt mer än bara en irriterande bieffekt. Många personer med sjukdomen sover oroligt, vaknar ofta eller tillbringar mindre tid i viktiga sömnfaser. Samtidigt kan förändringar i sömn-vakenhetscykeln märkas tidigt i sjukdomsförloppet – ibland till och med innan minnesproblemen är tydligt uttalade. Varför Alzheimers sjukdom stör sömnen så kraftigt är ännu inte helt klarlagt. En ny studie av forskare vid University of Kentucky i USA ger nu belägg för en tidigare underskattad mekanism: uppenbarligen kan immunceller i själva hjärnan bidra till att rubba den naturliga sömnrytmen.

I experiment med möss lyckades forskarteamet förlänga djurens sömn med mer än två timmar per dag. Särskilt anmärkningsvärt: de amyloid-beta-proteinavlagringar som är typiska för Alzheimers förblev intakta. Forskarna behövde därför inte avlägsna dem för att uppnå en betydande förbättring av sömnen. Resultaten lyfter därmed fram en viktig fråga: Kan det vara så att det vid Alzheimers inte bara handlar om att bekämpa patologiska avlagringar, utan också om att kontrollera hjärnans reaktion på dessa avlagringar?

För att förstå resultaten är det värt att ta en titt på de så kallade mikroglia-cellerna. Dessa är specialiserade immunceller som utför en viktig skyddande funktion i det centrala nervsystemet. De känner igen skadade celler, rensar bort cellrester och reagerar på potentiella hot. De bidrar också till att upprätthålla den biologiska balansen i hjärnan. Utan dessa celler skulle nervsystemet ha betydligt sämre förmåga att reagera på skador och patologiska förändringar. Vid Alzheimers sjukdom verkar dock dessa skyddsmekanismer delvis hamna i obalans.

Ett karakteristiskt drag hos sjukdomen är amyloidplack. Dessa är avlagringar av proteinfragment som ansamlas utanför nervcellerna. De hör till de mest kända kännetecknen för Alzheimers patologi och har varit i fokus för forskningen i åratal. När mikrogliaceller upptäcker sådana avlagringar reagerar de på dem. Man tror att denna reaktion bidrar till att eliminera potentiellt skadliga strukturer eller begränsa deras effekter. Samtidigt kan dock immuncellerna frigöra inflammatoriska signalmolekyler och därmed sätta igång processer som sträcker sig bortom avlagringarnas omedelbara omgivning.

Resultatet kan bli en slags överreaktion från hjärnans sida: en skyddsmekanism som egentligen är avsedd att hjälpa till, men som i stället i allt högre grad försämrar nervsystemets normala funktion. Det är just här den nya studien kommer in. Forskargruppen ville ta reda på om det är mikroglia-cellernas egen reaktion som stör sömnen – eller om sömnproblemen främst beror på amyloidavlagringarna och direkta skador på nervcellerna. Resultaten tyder på att immuncellerna spelar en mycket mer aktiv roll än man tidigare trott.

Vad forskarna undersökte i mössens hjärnor

För sin studie använde forskarna genetiskt modifierade möss som utvecklar amyloidavlagringar. Dessa djur fungerar som en modell inom Alzheimerforskningen för att undersöka specifika sjukdomsmekanismer under kontrollerade förhållanden. Som jämförelse inkluderade teamet även normala möss som genomgår typiska åldersrelaterade förändringar men som inte uppvisar samma amyloidpatologi. Forskarna undersökte djuren i två olika åldersstadier: vid sex månader och vid 18 månader. De yngre djuren visade de första tecknen på amyloidavlagringar, medan de äldre djuren uppvisade en betydligt mer avancerad avlagringsbelastning.

Genom denna jämförelse försökte forskarna besvara två frågor: Vilka förändringar ingår i det normala åldrandet? Och vilka uppstår specifikt i samband med den Alzheimer-liknande sjukdomen? De begränsade sig inte till att bara observera hur länge djuren sov. De undersökte även hjärnans elektriska aktivitet och fördelningen av immunceller. För att mäta sömnen använde de elektroencefalografi (EEG) och elektromyografi (EMG). EEG registrerar hjärnans elektriska aktivitet. EMG mäter musklernas elektriska aktivitet. Tillsammans gör dessa metoder det möjligt att skilja mellan vakenhet och olika sömnstadier.

Dessutom använde forskarna en specialiserad form av ljusskivmikroskopi. Vid denna teknik prepareras biologisk vävnad för undersökning och belyses med ett tunt skikt av laserljus. Bilderna kan användas för att skapa tredimensionella representationer som ger en överblick över strukturer i hela hjärnan. På detta sätt kunde forskarna undersöka var amyloidplack finns och hur mikrogliaceller är fördelade i de drabbade och angränsande hjärnregionerna. Detta var viktigt eftersom sömnen inte styrs av en enda hjärnregion. Istället samverkar olika områden för att reglera vakenhet, trötthet och de olika sömnfaserna.

Sömnstörningar uppträdde tidigt – trots att avlagringarna fortsatte att öka senare

En av de mest överraskande iakttagelserna gällde tidsförloppet för sömnproblemen. Forskarna hade förväntat sig att sömnstörningarna skulle förvärras i takt med att mängden amyloidavlagringar ökade. I de använda musmodellerna ökar ju de patologiska avlagringarna betydligt med tiden. Mätningarna visade dock en annan bild. Redan vid sex månaders ålder uppvisade djuren med Alzheimer-liknande förändringar betydande sömnbrist. När djuren var 18 månader gamla och amyloidavlagringarna hade ökat avsevärt fortsatte de observerade sömnförändringarna inte att förvärras i samma utsträckning.

Mängden plack och omfattningen av sömnförlusten utvecklades alltså inte proportionellt i förhållande till varandra. Forskarna beskriver detta fynd som en möjlig tak-effekt. Det innebär att en viss grad av sömnstörning redan uppnåddes relativt tidigt och inte ökade i motsvarande grad trots en ytterligare ökning av plack.

En möjlig förklaring är att immunsystemets initiala reaktion på de växande plackbildningarna är särskilt avgörande. När mikrogliacellerna väl har aktiverats och sätter igång processer som påverkar sömnen kan en stor del av störningen redan vara etablerad. Denna tolkning kräver ytterligare undersökning. Resultaten tyder dock på att tidiga förändringar i hjärnan kan vara särskilt viktiga för utvecklingen av sömnproblem.

Alzheimers påverkar sömnen på ett annat sätt än normalt åldrande

Studien visade också på en skillnad mellan effekterna av åldrande och de förändringar som är förknippade med Alzheimer-liknande patologi. Sömnen består av olika faser som växlar flera gånger under natten. Två viktiga kategorier är REM-sömn och icke-REM-sömn. REM-sömn kännetecknas av snabba ögonrörelser och distinkta mönster av hjärnaktivitet. Livliga drömmar förekommer särskilt ofta under denna fas. Den är också förknippad med bearbetning av minnen och andra kognitiva processer.

Icke-REM-sömn består av flera stadier, däribland djupsömn. Denna fas är viktig för återhämtningsprocesser och olika processer relaterade till inlärning, minne och hjärnans reglering. Hos normala möss påverkade åldrandet främst REM-sömnen. Däremot var icke-REM-sömnen särskilt nedsatt hos djur med amyloidpatologi. Detta är en viktig skillnad. Det tyder på att sömnproblem förknippade med Alzheimers sjukdom kanske inte enbart utgör en mer uttalad manifestation av normala åldersrelaterade förändringar.

I stället kan olika biologiska mekanismer spela in. Resultaten innebär dock inte att de sömnförändringar som observerats hos möss direkt kan överföras till människors sömn. De ger snarare ledtrådar till vilka processer som bör undersökas närmare i framtida studier på människor.

Det avgörande experimentet: 87 procent av mikroglia-cellerna avlägsnades

För att avgöra om mikroglia-cellerna verkligen är ansvariga för sömnförlusten genomförde forskarna en riktad intervention. De administrerade läkemedlet pexidartinib – även känt som PLX3397 – till mössen. Läkemedlet blockerar en signal via den så kallade CSF1-receptorn, som mikroglia-cellerna behöver för att överleva. Behandlingen pågick under 14 dagar. Som ett resultat minskade antalet mikroglia-celler i hjärnan med cirka 87 procent. Detta steg var avgörande för studien. Enbart ett samband mellan aktiverade immunceller och sömnstörningar skulle ju inte bevisa att immuncellerna faktiskt orsakar sömnproblemen.

Genom denna åtgärd kunde forskarna undersöka hur sömnen förändras när en stor andel av dessa celler inte längre finns kvar. Resultatet var tydligt: de behandlade mössen sov mer än två timmar längre per dag. Samtidigt förbättrades icke-REM-sömnen – vars förlust tidigare hade varit särskilt uttalad. Resultaten tyder på att mikrogliaceller inte bara reagerar på patologiska förändringar utan också aktivt bidrar till utvecklingen av sömnbristen. En viktig begränsning måste dock noteras: Forskarna avlägsnade inte cellerna permanent utan undersökte istället effekterna av en tillfällig behandling. Dessutom genomfördes experimentet på möss, inte på människor.

Sömnen förbättrades trots att amyloidplacken kvarstod

Det är särskilt intressant att sömnlängden förbättrades utan en motsvarande minskning av amyloidavlagringarna. Detta skiljer metoden från strategier som främst syftar till att minska mängden patologiska proteinavlagringar i hjärnan. Resultaten tyder på att åtminstone en del av sömnstörningarna kan påverkas av en annan mekanism: det immunrespons som utlöses av avlagringarna.

Detta innebär inte att amyloidplack är oviktiga för Alzheimers sjukdom eller att det i princip inte skulle kunna vara fördelaktigt att avlägsna dem. Studien ger inget svar på dessa frågor. Den visar snarare att avlagringarnas effekter på sömnen inte kan förklaras enbart genom deras blotta närvaro. Hur hjärnan reagerar på dem och vilka processer som sätts igång som en följd av detta verkar också vara avgörande.

Denna distinktion kan ha stor betydelse för framtida forskning. Även om vi lyckas minska vissa patologiska avlagringar innebär detta inte automatiskt att alla förändringar som försämrar livskvaliteten hos de drabbade kommer att försvinna. Omvänt skulle ett specifikt inriktat arbete på enskilda sjukdomsmekanismer potentiellt kunna lindra vissa symtom utan att den underliggande sjukdomen behandlas fullständigt. Det är just denna möjlighet som gör detta tillvägagångssätt för att undersöka sömnstörningar vid Alzheimers sjukdom så intressant.

Varför dålig sömn kan förvärra en ond cirkel

Sömn är inte bara en viloperiod. Under sömnen äger många processer rum som är viktiga för hjärnans funktion. Dessa inkluderar informationsbearbetning, konsolidering av vissa minnen och reglering av ämnesomsättningen. Mekanismer som är involverade i borttransporten av metaboliska biprodukter från hjärnan är också kopplade till sömnen. Om dessa processer störs under en längre tid kan det få konsekvenser för hjärnans funktion.

Vid Alzheimers sjukdom kan detta skapa en ond cirkel: patologiska förändringar i hjärnan försämrar sömnen. Sämre sömn kan i sin tur förändra förhållandena i hjärnan och störa processer som är viktiga för dess normala funktion. Om denna cirkel faktiskt påskyndar sjukdomsförloppet i betydande utsträckning hos människor har ännu inte fastställts med säkerhet. Sambandet mellan Alzheimers sjukdom och sömn är komplext och sannolikt går det åt båda hållen.

Sömnproblem kan vara ett tidigt åtföljande symptom på sjukdomen. Samtidigt har studier kopplat dålig sömn till en ökad risk för kognitiv försämring. Man kan dock inte dra slutsatsen att varje sömnstörning orsakar Alzheimers sjukdom eller att förbättrad sömn förebygger sjukdomen. Framför allt ger den nya studien belägg för ett möjligt biologiskt samband: hjärnans immunrespons skulle kunna skapa en koppling mellan amyloidpatologi och störd sömn. Om denna mekanism också spelar en viktig roll hos människor skulle en specifik inriktning på den kunna bidra till att behandla vissa sömnproblem i framtiden.

En studie som publicerades 2023 i tidskriften Molecular Neurodegeneration pekar i samma riktning. I den studien lyckades forskarna förbättra sömnen hos möss med Alzheimer-liknande förändringar genom att specifikt aktivera vissa nervceller. Samtidigt observerade de förändringar i mikrogliaceller, en minskning av amyloidavlagringar och förbättringar i minnestester. När djuren hindrades från att sova under behandlingen uteblev vissa av dessa positiva effekter. Detta tyder på att sömnen i sig spelade en roll i de observerade förändringarna. Om denna metod kan tillämpas på människor återstår att se.

Varför mikroglia inte bara kan inaktiveras permanent

Trots de positiva resultaten vore det fel att redan nu betrakta en omfattande borttagning av mikroglia-celler som en potentiell standardbehandling. Dessa immunceller utför många livsviktiga funktioner. De är delaktiga i försvaret mot patogener, reagerar på vävnadsskador och bidrar till att upprätthålla en funktionell miljö för nervcellerna. Att ta bort dem i stor skala skulle därför också kunna få oönskade konsekvenser.

En långsiktig terapeutisk strategi skulle inte bara behöva förbättra sömnen utan också säkerställa att hjärnans viktiga skyddsfunktioner bevaras. Därför utforskar forskarteamet en annan möjlighet: Istället för att eliminera mikroglia-celler skulle man kunna försöka reglera deras aktivitet på ett specifikt sätt. Målet skulle vara att dämpa en överdriven inflammatorisk reaktion utan att helt undertrycka den normala immunfunktionen. En sådan strategi skulle dock endast vara terapeutiskt relevant när dess effektivitet och säkerhet har bekräftats i noggrant planerade studier.

Kan befintliga läkemedel hjälpa?

Forskarna undersöker om mikroglia-cellernas aktivitet potentiellt kan påverkas genom deras cellulära ämnesomsättning. Precis som andra celler behöver mikroglia-celler energi. De förändrar sin ämnesomsättning när de reagerar på inflammatoriska stimuli eller behöver anpassa sina funktioner. Dessa förändringar kan bidra till att immuncellerna hamnar i ett tillstånd där de blir överaktiva. Forskargruppen undersöker därför bland annat om befintliga läkemedel skulle kunna påverka denna ämnesomsättning och därmed begränsa de skadliga effekterna av immunreaktionen.

Bland de aktiva substanser som undersöks finns metformin, som används för att behandla typ 2-diabetes, och stiripentol, som används vid vissa former av epilepsi. Att dessa läkemedel nämns innebär dock inte att deras effektivitet mot sömnstörningar relaterade till Alzheimers redan har bevisats. De är föremål för ytterligare forskning och bör inte användas på egen hand för att behandla Alzheimers eller sömnproblem utifrån dessa resultat.

Innan en sådan användning kan övervägas måste det först klargöras om de aktiva substanserna faktiskt påverkar de önskade biologiska processerna, om de förbättrar sömnkvaliteten och vilka risker som skulle vara förknippade med dem. Därefter skulle kliniska prövningar vara nödvändiga för att fastställa om resultaten även gäller för människor.

EEG som ett potentiellt verktyg för tidigare upptäckt

Studien kan vara av intresse inte bara för utvecklingen av behandlingar. Den ger också belägg för att Alzheimer-liknande förändringar återspeglas i vissa mönster av elektrisk hjärnaktivitet. I detta syfte undersökte forskarna djurens EEG-signaler närmare. Med hjälp av matematiska metoder delade de upp den uppmätta aktiviteten i olika komponenter. Detta gjorde det möjligt för dem att identifiera förändringar relaterade till nervnätverkens retbarhet och samordning.

Hos möss med amyloidpatologi fann de bland annat tecken på ökad retbarhet i hjärnbarken och förändrad samordning av aktiviteten mellan neurala nätverk. Sådana mönster skulle i framtiden kunna bidra till att mer exakt upptäcka förändringar i hjärnans funktion.

EEG har en praktisk fördel i detta avseende: det är relativt billigt, kräver ingen kirurgi och kan utföras upprepade gånger. I framtiden skulle bärbara enheter även kunna möjliggöra mätningar utanför specialiserade kliniker.

Forskarna ser därför potential i att undersöka EEG-mätningar som ytterligare biomarkörer. En biomarkör är ett mätbart kännetecken som ger ledtrådar om ett biologiskt tillstånd eller en sjukdom. Utifrån dagens kunskapsläge räcker dock inte ett EEG i sig för en tillförlitlig tidig upptäckt av Alzheimers sjukdom. De tecken som observerats i studien måste först valideras i studier på människor. Först då kan man avgöra om de kan fungera som ett användbart komplement till etablerade diagnostiska metoder.

Vad resultaten innebär för personer med Alzheimers – och vad de inte innebär

För de drabbade och deras anhöriga är tanken på att kunna återställa förlorad sömn förståeligt nog av särskilt intresse. Sömnproblem kan ha en betydande inverkan på vardagen, göra det svårt att koncentrera sig och även komplicera vården av personer med demens. Den nya studien erbjuder ett vetenskapligt underbyggt tillvägagångssätt för att bättre förstå vissa av dessa problem. Den visar att sömnen kunde förbättras avsevärt i en djurmodell, även om amyloidavlagringarna kvarstod. Det finns dock ännu inga belägg för att denna effekt kan uppnås hos människor.

Det är också oklart om förbättrad sömn skulle ha en bestående inverkan på minnesfunktionen eller andra symtom på Alzheimers sjukdom. Studien undersökte främst sömn och hjärnans elektriska aktivitet. Den visar inte på något botemedel mot sjukdomen eller någon vändning av den underliggande neurodegenerativa processen. Resultaten bör därför inte tolkas som en uppmaning att byta befintliga läkemedel eller att på egen hand ta nya läkemedel. Deras värde ligger främst i att identifiera en potentiell mekanism som ytterligare forskning kan undersöka mer ingående.

Ett nytt perspektiv på Alzheimers sjukdom

Alzheimersforskningen har länge varit starkt inriktad på patologiska proteinavlagringar och förändringar i nervcellerna. Dessa aspekter är fortfarande viktiga. Den nya studien belyser dock att immunsystemets reaktion också kan spela en självständig roll för vissa symtom. Mikroglia-celler skulle kunna fungera som en slags förmedlare mellan amyloidavlagringar och sömnregleringen. Om deras aktivitet hamnar i obalans kan det påverka processer som sträcker sig långt bortom avlagringarnas omedelbara omgivning. Möjligheten att förbättra sömnen utan att förändra mängden amyloid breddar därmed vår förståelse av sjukdomen. Det tyder på att olika symtom kan påverkas av olika biologiska mekanismer.

Nästa steg är att fastställa om de observerade processerna även kan påvisas i den mänskliga hjärnan och om en målinriktad reglering av mikroglia-cellerna faktiskt ger terapeutisk nytta. Om detta lyckas skulle det på sikt kunna leda till en ny metod för att lindra sömnstörningar vid Alzheimers och potentiellt förbättra livskvaliteten för de drabbade. Tills dess förblir studiens viktigaste resultat ett vetenskapligt sådant: I musmodellen var det inte enbart mängden amyloidavlagringar som var avgörande för sömnförlusten. Immuncellernas reaktion spelade också en betydande roll – och kunde moduleras experimentellt. Studien pekar således på en lovande forskningsväg, men utgör ännu inte en fullt utvecklad behandling. Ytterligare studier behövs för att avgöra om sömnen hos personer med Alzheimers sjukdom kan förbättras på ett liknande sätt.