Stort set alle celler i menneskekroppen har et indre ur. Disse ure styres af et centralt ur i hjernen. I en normal, biologisk proces, der kaldes synkronisering, koordinerer det centrale ur de daglige rytmer i kroppen, så hver celle og hvert væv genkender det samme eksterne tidspunkt på dagen. At kende den lokale tid hjælper vores kroppe med at regulere vigtige processer, såsom hvornår vi skal sove og være vågne, hvornår vi skal spise, og hvilken temperatur vi skal opretholde, samt mange andre vigtige funktioner.
Men en dødelig indtrænger holder tiden på samme måde. Glioblastom er en aggressiv, uhelbredelig hjernesvulst, som er den mest almindelige ondartede hjernesvulst hos voksne. Ny forskning fra Washington University i St. Louis viser, at glioblastom har et indre ur og synkroniserer sin daglige rytme med værtens – og udnytter dens rytme. På den måde vokser hjernetumorer som reaktion på værtens daglige frigivelse af steroidhormoner som kortisol.
Hvordan glioblastom-tumorer reagerer på et lægemiddel
WashU-forskerne opdagede, at blokering af døgnrytmesignaler dramatisk bremser glioblastoms vækst og sygdomsudvikling. Denne proces virkede både i celler i en dyrkningsskål og i tumorbærende dyr, som det fremgår af en undersøgelse offentliggjort i Cancer Cell. “Glioblastom styres af hormoner, der udskilles af det samme centrale ur i værten, som indstiller kroppens regelmæssige døgnrytme,” siger Erik D. Herzog, ph.d., Viktor Hamburger Distinguished Professor og professor i biologi ved Arts & Sciences, seniorforfatter til undersøgelsen. “Ved at blokere den daglige stigning i glukokortikoid-signalering afkobles glioblastomets døgnrytme fra værtens, og sygdomsprogressionen bremses dramatisk i tumorbærende mus.””Vores tidligere forskning hjalp os med at se et mønster,” siger Maria F. Gonzalez-Aponte, ph.d., førsteforfatter på studiet. “Uanset om vi kiggede på kliniske data, patientafledte celler eller mus med glioblastom-modeltumorer, virkede kemoterapien altid bedst omkring normal vågen tid. Det ledte os til den tanke, at disse tumorer kendte tidspunktet på dagen udenfor.”
Resultaterne er blandt andet vigtige, fordi de påvirker den måde, glioblastom-tumorer reagerer på et lægemiddel kaldet dexamethason (DEX). DEX er et syntetisk steroid, som ofte gives til glioblastompatienter for at reducere hjerneødem efter stråling og operation. Undersøgelsen viste, at indgivelse af DEX om morgenen fremmer tumorvækst hos mus, mens indgivelse om aftenen undertrykker væksten.
I mange år har brugen af DEX til glioblastom været kontroversiel, idet undersøgelser har vist enten vækstfremmende eller væksthæmmende effekter,” siger Gonzalez-Aponte. Da forskerne vidste, at glioblastom har en daglig rytme, spekulerede de straks på, om tidspunktet på dagen for indgivelse af DEX kunne forklare disse forskellige resultater, og det ser ud til, at det gør det.
Indstilling af uret
Hver dag, lige før en person eller et dyr vågner – som reaktion på lys og andre miljømæssige signaler – sender hjernen et signal til binyrerne om at frigive en bølge af steroidhormoner kaldet glukokortikoider. Disse hormoner er involveret i den velkendte kamp- eller flugtreaktion. Men de regulerer også en lang række andre vigtige biologiske processer, herunder stofskifte og immunforsvar. Under normale forhold stiger niveauet af glukokortikoider dramatisk hver dag, før vi vågner,” siger Gonzalez-Aponte. Hun og Herzog antog, at glioblastomet reagerer på denne pålidelige daglige glukokortikoid-eksplosion for at synkronisere sit ur med værtens.
For at teste denne idé ville Gonzalez-Aponte først se, om hun kunne forstyrre en tumors tidsfornemmelse ved at nulstille dens værts døgnrytme. Hun placerede tumorbærende mus i bure, der kunne gøres lyse eller mørke ved hjælp af en timer. Ved at tænde lyset på forskellige tidspunkter narrede Gonzalez-Aponte musene til at følge et omvendt skema. Hun kunne se, at det virkede, ved at se, hvornår musene begyndte at løbe i deres hjul hver dag.
Efterhånden som musene tilpassede sig deres nye, omvendte skemaer, overvågede forskerne kræftcellerne i tumorer i deres hjerner for ændringer. De brugte en ny metode til at kortlægge udtrykket af urgener i kræftceller i de mus, der bevægede sig frit – og indsamlede data hvert minut i flere dage. Forskerne observerede, at to urgener i kræftcellerne, Bmal1 og Per2, ændrede deres tidsplaner, når musene ændrede deres tidsplaner. De fandt ud af, at Bmal1 og Per2 gør det samme som musen i hjulet. Det vil sige, at kræftcellerne resynkroniserer deres daglige rytmer, når musen resynkroniserer sin bevægelsesaktivitet. På samme måde forblev tumorerne synkroniseret med værten, når musene vågnede og sov i henhold til deres egne døgnrytmer uden nogen tidsmæssige signaler fra omgivelserne.
Hvad dette betyder for behandlingen
Glukokortikoider er blot et af de døgnrytmesignaler, der har vist sig at synkronisere urene i kroppens celler. Glukokortikoider er dog vigtige i forbindelse med kræftbehandling, fordi syntetiske versioner af disse steroidhormoner nogle gange bruges i høje doser til at behandle symptomer, der opstår hos kræftpatienter efter operation og behandling. DEX er et af disse syntetiske glukokortikoider. Det gives ofte som supplement til kemoterapi og kan gives til glioblastompatienter for at reducere hjerneødem, der opstår efter operation og stråling. På trods af den udbredte brug rapporterer læger og forskere fortsat om blandede resultater med DEX. Nogle undersøgelser har vist, at DEX har en tumorundertrykkende effekt, mens andre har vist, at DEX fremmer spredningen af glioblastomceller. Gonzalez-Aponte og Herzog antog, at hvis glioblastom har sin egen pålidelige døgnrytme, så kan dens reaktion på DEX – et syntetisk glukokortikoidhormon – variere afhængigt af det tidspunkt på dagen, hvor DEX blev administreret.
De designede en række yderligere eksperimenter, der viste, at glukokortikoider fremmer eller undertrykker glioblastomcellers vækst afhængigt af tidspunktet på dagen. Hos mus med glioblastom-hjernetumorer fandt forskerne, at tumorstørrelsen steg markant, når DEX blev givet om morgenen sammenlignet med aften- eller kontrolbehandlinger. Disse fund hos mus har betydning for brugen af glukokortikoider som DEX i klinikken. Der er behov for yderligere forskning for at finde ud af, om der er tidspunkter på dagen, hvor DEX kan bruges til at reducere hjerneødem uden at fremme væksten af glioblastomer. Forskerne brugte data fra en offentligt tilgængelig kræftdatabase og fandt ud af, at glioblastompatienter har en tendens til at leve 60 % længere, hvis deres tumor udtrykker mindre glukokortikoidreceptor. Det opmuntrer dem til at gennemføre kliniske forsøg med det formål at undgå DEX-behandlinger om morgenen.
