Forstyrrelser i døgnrytmen, som naturligt ændrer sig i en 24-timers cyklus, er blevet sat i forbindelse med hjertesygdomme, men det er uklart, hvordan det fører til tilstanden. Et forskerhold fra Baylor College of Medicine og andre institutioner undersøgte funktionen af proteinet Rev-erbα/β, en nøglekomponent i det cirkadiske ur, i udviklingen af hjertesygdomme i dyremodeller og hos mennesker. Holdet rapporterer i tidsskriftet Circulation, at Rev-erbα/β formidler en normal metabolisk rytme i kardiomyocytter, som gør det muligt for cellerne at foretrække lipider som energikilde i dyrets hvilefase, hos mus i løbet af dagen. Fjernelse af Rev-erbα/β forstyrrer denne rytme, hvilket reducerer kardiomyocytternes evne til at udnytte lipider i hvile og fører til progressiv dilateret kardiomyopati og dødelig hjertesvigt.

Døgnrytmens rolle i hjertesygdomme

“Vi undersøgte, hvordan Rev-erbα/β-genet påvirker hjertets stofskifte ved specifikt at slå det ud i musens hjertemuskelceller,” siger medforfatter Dr. Zheng Sun, lektor i medicin, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism og Molecular and Cellular Biology ved Baylor University. “Fraværet af genet førte til progressiv hjerteskade, som resulterede i hjertesvigt.” For at forstå, hvordan Rev-erbα/β udøver sin virkning, analyserede teamet gen- og proteinudtryk samt et omfattende panel af metabolitter og lipider i både vågne og sovende timer. De fandt ud af, at Rev-erbα/β-genet kun er stærkt udtrykt i søvnfaser, og at dets aktivitet er forbundet med lipid- og sukkermetabolismen.

“Hjertet reagerer forskelligt på forskellige energikilder afhængigt af tidspunktet på dagen,” forklarer medforfatter Dr. Lilei Zhang, assisterende professor i molekylær genetik og human genetik samt molekylær fysiologi og biofysik ved Baylor University. I hvilefasen, som er om natten hos mennesker og om dagen hos mus, bruger hjertet fedtsyrer, der frigives fra fedtstoffer, som sin vigtigste energikilde. I den aktive fase, som finder sted om dagen hos mennesker og om natten hos mus, udviser hjertet en vis modstandsdygtighed over for kulhydrater fra maden. Forskerne fandt ud af, at hjerter uden Rev-erbα/β har metaboliske forstyrrelser, der begrænser brugen af fedtsyrer i hvilefasen, og at der indtages for meget sukker i den aktive fase. Forskernes hypotese var, at hjerter med Rev-erbα/β-knockout ikke kan forbrænde fedtsyrer effektivt i hvilefasen og derfor ikke har nok energi til at slå. “Denne mangel på energi vil sandsynligvis føre til ændringer i hjertet, som vil resultere i progressiv dilateret kardiomyopati,” siger Sun, som er medlem af Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

For at teste denne hypotese undersøgte forskerne, om genoprettelse af nedsat fedtsyreudnyttelse ville forbedre tilstanden. “Vi ved, at udnyttelsen af fedtsyrer kan kontrolleres af lipidfølsomme metaboliske veje. Vi antog, at en øget tilførsel af lipider i Rev-erbα/β-knockout-mus muligvis ville aktivere de lipidfølsomme metaboliske veje, overvinde defekten og dermed sætte hjertet i stand til at få energi fra lipider,” forklarer Sun. Forskerne fodrede Rev-erbα/β-knockout-mus med en af to fedtfattige diæter. Den ene kost var overvejende fedtfattig. Den anden var en kost med højt fedt- og sukkerindhold, som ligner den menneskelige kost, der fremmer fedme og insulinresistens. “Diæten med højt fedt- og sukkerindhold dæmpede delvist hjertefejlene, mens diæten med højt fedtindhold ikke gjorde det,” siger Sun. “Disse resultater understøtter forestillingen om, at den metaboliske defekt, der forhindrer hjerteceller i at bruge fedtsyrer som brændstof, er ansvarlig for det meste af den hjertedysfunktion, vi observerer i Rev-erbα/β-knockout-musene. Det er vigtigt, at vi også kunne vise, at en korrektion af den metaboliske defekt kan hjælpe med at forbedre tilstanden.

Kliniske implikationer for fedmeparadokset og kronoterapi

Ifølge Sun har dette arbejde tre kliniske implikationer. For det første analyserede de den molekylære urfunktion i hjertevæv fra patienter med dilateret kardiomyopati, som havde fået en hjertetransplantation, for at undersøge, om urfunktionen er relateret til sværhedsgraden af hjertedilatation hos mennesker. Der blev taget vævsprøver på forskellige tidspunkter af dagen, og forholdet mellem genekspressionen af døgnrytmegenerne Rev-erbα/β og Bmal1 blev beregnet for at bestemme en kronotype. De fandt ud af, at hjertets kronotype korrelerer med sværhedsgraden af hjertedilatation. Den anden konklusion er, at fedme og insulinresistens, som længe har været kendte kliniske risikofaktorer for hjertesvigt, paradoksalt nok kan beskytte mod hjertesvigt inden for et bestemt tidsvindue, sandsynligvis ved at tilføre fedtsyrer i hvile.

Endelig undersøgte forskerne muligheden for farmakologisk at påvirke fedtsyre- og sukkermetabolismen for at forbedre tilstanden. De fandt ud af, at selvom medicin kan hjælpe med at genoprette de ændrede stofskifteveje, er det vigtigt at give medicinen i overensstemmelse med den interne døgnrytme i de tilsvarende stofskifteveje. Hvis lægemidlerne blev givet ude af trit med den metaboliske vej, de skulle genoprette, forbedrede behandlingen ikke hjertets tilstand.

Disse resultater understreger vigtigheden af kronoterapi, dvs. timing af medicingivning i forhold til døgnrytmen, ikke kun i denne undersøgelse, men også for mange andre lægemidler. “Af de 100 mest udskrevne lægemidler i USA har mindst halvdelen en virkningsmekanisme, der er relateret til døgnrytmen,” siger Zhang. “Det betyder, at disse lægemidler kun er effektive, hvis de tages på bestemte tidspunkter. Desværre er det ikke tilfældet. Vi vil gerne understrege, hvor vigtigt det er at tage hensyn til døgnrytmen, når man tager medicin.”