Unos investigadores estadounidenses lograron recuperar más de dos horas de sueño al día en ratones con alteraciones similares a las del Alzheimer. Para ello, no necesitaron eliminar los típicos depósitos de proteínas del cerebro ni reducir su cantidad. En cambio, la intervención se centró en las células inmunitarias hiperactivas. Este descubrimiento podría abrir una nueva vía para el tratamiento de los trastornos del sueño en la enfermedad de Alzheimer.

El sistema inmunitario del cerebro puede convertirse en un problema

Los problemas de sueño en el Alzheimer son mucho más que un simple efecto secundario molesto. Muchas personas con la enfermedad duermen de forma inquieta, se despiertan con frecuencia o pasan menos tiempo en las fases importantes del sueño. Al mismo tiempo, los cambios en el ciclo de sueño-vigilia pueden hacerse evidentes en las primeras fases de la enfermedad, a veces incluso antes de que los problemas de memoria sean claramente pronunciados. Aún no se comprende del todo por qué la enfermedad de Alzheimer altera el sueño de forma tan grave. Un nuevo estudio realizado por científicos de la Universidad de Kentucky, en EE. UU., aporta ahora pruebas de un mecanismo que hasta ahora se había subestimado: al parecer, las células inmunitarias del propio cerebro pueden contribuir a desequilibrar el ritmo natural del sueño.

En experimentos con ratones, el equipo de investigación logró prolongar el sueño de los animales en más de dos horas al día. Cabe destacar especialmente que los depósitos de proteína beta-amiloide, típicos del Alzheimer, permanecieron intactos. Por lo tanto, los investigadores no necesitaron eliminarlos para lograr una mejora significativa del sueño. Los resultados plantean así una cuestión importante: ¿podría ser que, en el Alzheimer, no se trate solo de combatir los depósitos patológicos, sino también de controlar la respuesta del cerebro ante dichos depósitos?

Para comprender los resultados, conviene fijarse en las denominadas células de la microglía. Se trata de células inmunitarias especializadas que desempeñan una importante función protectora en el sistema nervioso central. Reconocen las células dañadas, eliminan los restos celulares y responden a posibles amenazas. Además, ayudan a mantener el equilibrio biológico en el cerebro. Sin estas células, el sistema nervioso tendría una capacidad significativamente menor para responder a lesiones y cambios patológicos. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, estos mecanismos protectores parecen desequilibrarse parcialmente.

Una característica de la enfermedad son las placas amiloides. Se trata de depósitos de fragmentos de proteínas que se acumulan fuera de las células nerviosas. Constituyen uno de los rasgos más conocidos de la patología del Alzheimer y han sido objeto de investigación durante años. Cuando las células microgliales detectan dichos depósitos, reaccionan ante ellos. Se cree que esta reacción ayuda a eliminar estructuras potencialmente dañinas o a limitar sus efectos. Al mismo tiempo, sin embargo, las células inmunitarias pueden liberar moléculas de señalización inflamatoria, desencadenando así procesos que se extienden más allá de la inmediación de los depósitos.

El resultado podría ser una especie de reacción exagerada del cerebro: un mecanismo de protección que, en realidad, está destinado a ayudar, pero que acaba perjudicando cada vez más el funcionamiento normal del sistema nervioso. Aquí es precisamente donde entra en juego el nuevo estudio. El equipo de investigación quería averiguar si la reacción de las propias células microgliales altera el sueño, o si los problemas de sueño se deben principalmente a los depósitos de amiloide y al daño directo a las células nerviosas. Los resultados sugieren que las células inmunitarias desempeñan un papel mucho más activo de lo que se pensaba.

Lo que los investigadores examinaron en los cerebros de los ratones

Para su estudio, los científicos utilizaron ratones modificados genéticamente que desarrollan depósitos de amiloide. Estos animales sirven como modelo en la investigación del Alzheimer para estudiar mecanismos específicos de la enfermedad en condiciones controladas. A modo de comparación, el equipo también incluyó ratones normales que experimentan los cambios típicos relacionados con la edad, pero que no presentan la misma patología amiloide. Los investigadores examinaron a los animales en dos etapas de edad diferentes: a los seis meses y a los 18 meses. Los animales más jóvenes mostraban los primeros signos de depósitos amiloides, mientras que los más mayores presentaban una acumulación de depósitos significativamente más avanzada.

A través de esta comparación, los científicos trataron de responder a dos preguntas: ¿Qué cambios forman parte del envejecimiento normal? ¿Y cuáles se producen específicamente en relación con la enfermedad similar al Alzheimer? Para ello, no se limitaron a observar cuánto tiempo dormían los animales. También examinaron la actividad eléctrica del cerebro y la distribución de las células inmunitarias. Para medir el sueño, utilizaron la electroencefalografía (EEG) y la electromiografía (EMG). El EEG registra la actividad eléctrica del cerebro. La EMG mide la actividad eléctrica de los músculos. En conjunto, estos métodos permiten distinguir entre la vigilia y las diferentes fases del sueño.

Además, los investigadores utilizaron una forma especializada de microscopía de lámina de luz. En esta técnica, el tejido biológico se prepara para su examen y se ilumina con una fina lámina de luz láser. Las imágenes pueden utilizarse para crear representaciones tridimensionales que ofrecen una visión general de las estructuras de todo el cerebro. De este modo, los científicos pudieron investigar dónde se localizan las placas amiloides y cómo se distribuyen las células microgliales en las regiones cerebrales afectadas y adyacentes. Esto resultaba importante porque el sueño no está controlado por una única región cerebral. Más bien, diferentes áreas colaboran para regular la vigilia, la fatiga y las distintas fases del sueño.

Los trastornos del sueño aparecieron en una fase temprana, aunque los depósitos siguieron aumentando posteriormente

Una de las observaciones más sorprendentes se refería a la cronología de los problemas de sueño. Los investigadores esperaban que las alteraciones del sueño empeoraran a medida que aumentara la cantidad de depósitos amiloides. Al fin y al cabo, en los modelos de ratón utilizados, los depósitos patológicos aumentan significativamente con el tiempo. Sin embargo, las mediciones revelaron un panorama diferente. Ya a los seis meses de edad, los animales con alteraciones similares a las del Alzheimer mostraban déficits de sueño significativos. Cuando los animales alcanzaron los 18 meses de edad y los depósitos de amiloide habían aumentado considerablemente, los cambios observados en el sueño no continuaron empeorando en la misma medida.

Por lo tanto, la cantidad de placas y el grado de pérdida de sueño no evolucionaron de forma proporcional entre sí. Los investigadores describen este hallazgo como un posible «efecto techo». Esto significa que ya se había alcanzado un cierto grado de alteración del sueño en una fase relativamente temprana y que este no aumentó de forma correspondiente a pesar del aumento posterior de las placas.

Una posible explicación es que la respuesta inicial del sistema inmunitario ante la aparición de las placas sea especialmente crucial. Una vez que las células microgliales se activan y desencadenan procesos que afectan al sueño, es posible que gran parte de la alteración ya esté establecida. Esta interpretación requiere más investigación. Sin embargo, los resultados sugieren que los cambios tempranos en el cerebro pueden ser especialmente importantes para el desarrollo de los problemas de sueño.

El Alzheimer altera el sueño de forma diferente al envejecimiento normal

El estudio también reveló una diferencia entre los efectos del envejecimiento y los cambios asociados a una patología similar al Alzheimer. El sueño consta de varias fases que se alternan varias veces a lo largo de la noche. Dos categorías importantes son el sueño REM y el sueño no REM. El sueño REM se caracteriza por movimientos oculares rápidos y patrones distintivos de actividad cerebral. Durante esta fase se producen con especial frecuencia sueños vívidos. También se asocia con el procesamiento de los recuerdos y otros procesos cognitivos.

El sueño no REM comprende varias etapas, incluido el sueño profundo. Esta fase es importante para los procesos de recuperación y diversos procesos relacionados con el aprendizaje, la memoria y la regulación cerebral. En ratones normales, el envejecimiento afectaba principalmente al sueño REM. Por el contrario, en animales con patología amiloide, el sueño no REM se veía especialmente alterado. Se trata de una distinción importante. Sugiere que los problemas de sueño asociados a la enfermedad de Alzheimer podrían no ser simplemente una manifestación más pronunciada de los cambios normales relacionados con la edad.

En cambio, podrían estar en juego diferentes mecanismos biológicos. Sin embargo, los resultados no significan que los cambios en el sueño observados en ratones puedan aplicarse directamente al sueño humano. Más bien, proporcionan pistas sobre qué procesos deberían examinarse más detenidamente en futuros estudios con seres humanos.

El experimento decisivo: se eliminó el 87 % de las células de microglía

Para determinar si las células microgliales son, efectivamente, las responsables de la pérdida de sueño, los investigadores llevaron a cabo una intervención específica. Administraron a los ratones el fármaco pexidartinib —también conocido como PLX3397—. Este fármaco bloquea una señal que pasa a través del denominado receptor CSF1, del que las células microgliales necesitan para sobrevivir. El tratamiento se administró durante un período de 14 días. Como resultado, el número de células microgliales en el cerebro se redujo en aproximadamente un 87 %. Este paso fue crucial para el estudio. Al fin y al cabo, una mera correlación entre las células inmunitarias activadas y las alteraciones del sueño no demostraría por sí sola que las células inmunitarias sean realmente las causantes de los problemas de sueño.

Gracias a esta intervención, los investigadores pudieron comprobar cómo cambia el sueño cuando ya no está presente una gran proporción de estas células. El resultado fue claro: los ratones tratados dormían más de dos horas al día. Al mismo tiempo, mejoró el sueño no REM, cuya pérdida había sido anteriormente especialmente pronunciada. Los resultados sugieren que las células microgliales no solo reaccionan ante los cambios patológicos, sino que también contribuyen activamente al desarrollo del déficit de sueño. Sin embargo, hay que señalar una limitación importante: los investigadores no eliminaron las células de forma permanente, sino que investigaron los efectos de un tratamiento temporal. Además, el experimento se llevó a cabo con ratones, no con seres humanos.

El sueño mejoró aunque las placas amiloides permanecieran

Resulta especialmente interesante que la duración del sueño mejorara sin que se produjera una reducción correspondiente de los depósitos amiloides. Esto distingue este enfoque de las estrategias que tienen como objetivo principal reducir la cantidad de depósitos de proteínas patológicas en el cerebro. Los resultados sugieren que, al menos algunas de las alteraciones del sueño, pueden verse influidas por un mecanismo diferente: la respuesta inmunitaria desencadenada por los depósitos.

Esto no significa que las placas amiloides no sean importantes para la enfermedad de Alzheimer ni que, en principio, su eliminación no pueda resultar beneficiosa. El estudio no responde a estas preguntas. Más bien, muestra que los efectos de los depósitos sobre el sueño no pueden explicarse únicamente por su mera presencia. También parecen ser cruciales la forma en que el cerebro reacciona ante ellos y los procesos que se ponen en marcha como consecuencia.

Esta distinción podría tener una gran importancia para futuras investigaciones. Aunque logremos reducir ciertos depósitos patológicos, esto no significa automáticamente que vayan a desaparecer todos los cambios que merman la calidad de vida de las personas afectadas. Por el contrario, actuar específicamente sobre mecanismos patológicos concretos podría aliviar ciertos síntomas sin tratar por completo la enfermedad subyacente. Es precisamente esta posibilidad la que hace tan interesante este enfoque para investigar los trastornos del sueño en la enfermedad de Alzheimer.

Por qué la falta de sueño podría agravar un círculo vicioso

El sueño no es simplemente un período de descanso. Durante el sueño tienen lugar numerosos procesos que son importantes para el funcionamiento del cerebro. Entre ellos se incluyen el procesamiento de la información, la consolidación de ciertos recuerdos y la regulación del metabolismo. Los mecanismos implicados en la eliminación de subproductos metabólicos del cerebro también están asociados al sueño. Si estos procesos se ven alterados durante un periodo prolongado, puede tener consecuencias para el funcionamiento cerebral.

En la enfermedad de Alzheimer, esto podría crear un círculo vicioso: los cambios patológicos en el cerebro alteran el sueño. A su vez, un sueño de mala calidad podría alterar las condiciones del cerebro y perturbar procesos que son importantes para su funcionamiento normal. Aún no se ha determinado de forma concluyente si este ciclo acelera realmente la enfermedad de manera significativa en los seres humanos. La relación entre la enfermedad de Alzheimer y el sueño es compleja y probablemente bidireccional.

Los problemas de sueño pueden ser un síntoma temprano asociado a la enfermedad. Al mismo tiempo, diversos estudios han relacionado la falta de sueño con un mayor riesgo de deterioro cognitivo. Sin embargo, no se puede concluir de ello que todos los trastornos del sueño provoquen la enfermedad de Alzheimer ni que mejorar el sueño prevenga la enfermedad. Sobre todo, el nuevo estudio aporta pruebas de un posible vínculo biológico: la respuesta inmunitaria del cerebro podría establecer una conexión entre la patología amiloide y las alteraciones del sueño. Si este mecanismo también desempeña un papel importante en los seres humanos, actuar específicamente sobre él podría ayudar a tratar algunos problemas de sueño en el futuro.

Un estudio publicado en 2023 en la revista *Molecular Neurodegeneration* apunta en una dirección similar. En dicho estudio, los investigadores lograron mejorar el sueño en ratones con alteraciones similares a las del Alzheimer mediante la activación específica de determinadas células nerviosas. Al mismo tiempo, observaron cambios en las células microgliales, una reducción de los depósitos de amiloide y mejoras en las pruebas de memoria. Cuando se impidió que los animales durmieran durante el tratamiento, algunos de estos efectos positivos no se produjeron. Esto sugiere que el sueño en sí mismo desempeñó un papel en los cambios observados. Queda por ver si este enfoque puede aplicarse a los seres humanos.

Por qué las células microgliales no pueden desactivarse de forma permanente

A pesar de los resultados positivos, sería un error considerar ya la eliminación masiva de las células microgliales como una posible terapia estándar. Estas células inmunitarias desempeñan numerosas funciones vitales. Intervienen en la defensa frente a patógenos, responden al daño tisular y ayudan a mantener un entorno funcional para las células nerviosas. Por lo tanto, eliminarlas a gran escala también podría tener consecuencias indeseables.

Un enfoque terapéutico a largo plazo no solo tendría que mejorar el sueño, sino también garantizar que se conserven las importantes funciones protectoras del cerebro. Por eso, el equipo de investigación está explorando otra posibilidad: en lugar de eliminar las células de la microglía, se podría intentar regular específicamente su actividad. El objetivo sería mitigar una respuesta inflamatoria excesiva sin suprimir por completo la función inmunitaria normal. Sin embargo, dicho enfoque solo sería relevante desde el punto de vista terapéutico una vez que se hayan confirmado su eficacia y seguridad en estudios cuidadosamente planificados.

¿Pueden ayudar los medicamentos existentes?

Los investigadores están estudiando si es posible influir en la actividad de las células de la microglía a través de su metabolismo celular. Al igual que otras células, las de la microglía necesitan energía. Modifican su metabolismo cuando responden a estímulos inflamatorios o necesitan adaptar sus funciones. Estos cambios podrían contribuir a que las células inmunitarias entren en un estado en el que se vuelven excesivamente activas. Por ello, el equipo está examinando, entre otras cosas, si los medicamentos existentes podrían influir en este metabolismo y, de este modo, limitar los efectos nocivos de la respuesta inmunitaria.

Entre los principios activos que se están investigando se encuentran la metformina, que se utiliza para tratar la diabetes tipo 2, y el estiripentol, que se emplea para determinadas formas de epilepsia. Sin embargo, la mención de estos medicamentos no significa que ya se haya demostrado su eficacia contra los trastornos del sueño relacionados con el Alzheimer. Son objeto de investigaciones adicionales y no deben utilizarse por sí solos para tratar el Alzheimer o los problemas de sueño basándose en estos resultados.

Antes de que se pudiera considerar tal uso, habría que aclarar primero si los principios activos influyen realmente en los procesos biológicos deseados, si mejoran la calidad del sueño y qué riesgos conllevarían. Posteriormente, serían necesarios ensayos clínicos para determinar si los resultados también se cumplen en seres humanos.

El EEG como posible herramienta para una detección precoz

El estudio puede resultar de interés no solo para el desarrollo de terapias. También aporta pruebas de que los cambios similares a los del Alzheimer se reflejan en determinados patrones de actividad eléctrica cerebral. Con este fin, los investigadores examinaron más detenidamente las señales de EEG de los animales. Mediante métodos matemáticos, descompusieron la actividad medida en diferentes componentes. Esto les permitió identificar cambios relacionados con la excitabilidad y la coordinación de las redes neuronales.

En ratones con patología amiloide, encontraron, entre otras cosas, indicios de una mayor excitabilidad en la corteza cerebral y una coordinación alterada de la actividad entre las redes neuronales. Estos patrones podrían ayudar a detectar con mayor precisión los cambios en la función cerebral en el futuro.

El EEG presenta una ventaja práctica en este sentido: es relativamente económico, no requiere cirugía y puede realizarse de forma repetida. En el futuro, los dispositivos portátiles también podrían permitir realizar mediciones fuera de las clínicas especializadas.

Por lo tanto, los investigadores ven potencial en investigar las mediciones del EEG como biomarcadores adicionales. Un biomarcador es una característica medible que proporciona pistas sobre un estado biológico o una enfermedad. Sin embargo, según los conocimientos actuales, un EEG por sí solo no es suficiente para la detección precoz y fiable de la enfermedad de Alzheimer. Las señales observadas en el estudio deben validarse primero en ensayos con seres humanos. Solo entonces se podrá determinar si podrían servir como complemento útil a los procedimientos diagnósticos establecidos.

Qué significan los resultados para las personas con Alzheimer, y qué no

Para las personas afectadas y sus familias, la idea de poder recuperar el sueño perdido reviste, comprensiblemente, un interés especial. Los problemas de sueño pueden afectar significativamente a la vida cotidiana, dificultar la concentración y complicar también el cuidado de las personas con demencia. El nuevo estudio ofrece un enfoque con base científica para comprender mejor algunos de estos problemas. Demuestra que el sueño podría mejorarse significativamente en un modelo animal, aunque los depósitos de amiloide se mantuvieran. Sin embargo, aún no hay pruebas de que este efecto pueda lograrse en seres humanos.

Tampoco está claro si la mejora del sueño tendría un impacto duradero en la función de la memoria u otros síntomas de la enfermedad de Alzheimer. El estudio examinó principalmente el sueño y la actividad eléctrica cerebral. No demuestra que exista una cura para la enfermedad ni que se pueda revertir el proceso neurodegenerativo subyacente. Por lo tanto, los resultados no deben interpretarse como una recomendación para cambiar la medicación actual ni para tomar nuevos fármacos por cuenta propia. Su valor radica principalmente en la identificación de un posible mecanismo que pueda investigarse con mayor detalle en futuros estudios.

Una nueva perspectiva sobre la enfermedad de Alzheimer

La investigación sobre el Alzheimer se ha centrado durante mucho tiempo en los depósitos de proteínas patológicas y en los cambios en las células nerviosas. Estos aspectos siguen siendo importantes. Sin embargo, el nuevo estudio destaca que la respuesta del sistema inmunitario también podría desempeñar un papel independiente en determinados síntomas. Las células de la microglía podrían actuar como una especie de mediadoras entre los depósitos de amiloide y la regulación del sueño. Si su actividad se desequilibra, podría influir en procesos que se extienden mucho más allá de la zona inmediata a los depósitos. La posibilidad de mejorar el sueño sin alterar la cantidad de amiloide amplía, por tanto, nuestra comprensión de la enfermedad. Sugiere que los distintos síntomas pueden verse influidos por diferentes mecanismos biológicos.

El siguiente paso es determinar si los procesos observados también pueden detectarse en el cerebro humano y si la regulación selectiva de las células microgliales aporta realmente un beneficio terapéutico. De tener éxito, esto podría conducir, con el tiempo, a un nuevo enfoque para aliviar los trastornos del sueño en el Alzheimer y, potencialmente, mejorar la calidad de vida de las personas afectadas. Hasta entonces, el hallazgo más importante del estudio sigue siendo de carácter científico: en el modelo murino, no fue únicamente la cantidad de depósitos de amiloide lo que resultó decisivo para la pérdida de sueño. La respuesta de las células inmunitarias también desempeñó un papel significativo —y pudo modularse experimentalmente—. Así pues, el estudio apunta a una vía de investigación prometedora, pero aún no constituye un tratamiento plenamente desarrollado. Se necesitan más estudios para determinar si el sueño en las personas con Alzheimer puede mejorarse de manera similar.