Den molekylære mekanisme, der er ansvarlig for den varierende sværhedsgrad af hjerteanfald afhængigt af tidspunktet på dagen, er blevet afdækket af forskere ved UTHealth Houston. Det kan bane vejen for innovative behandlinger, der tilpasser sig den naturlige døgnrytme. Resultaterne af undersøgelsen blev offentliggjort i Nature.
Hvordan tidspunktet på dagen påvirker sværhedsgraden af et hjerteanfald
Tidligere forskning har vist, at sværhedsgraden af hjerteskade efter et akut myokardieinfarkt, eller hjerteanfald, varierer afhængigt af tidspunktet pÃ¥ dagen, hvor hjerteanfald om morgenen fører til mere alvorlige skader og dÃ¥rligere resultater. Ã…rsagerne til disse forskelle har dog tidligere været uklare. “Hvis du fÃ¥r et hjerteanfald om morgenen, er der større sandsynlighed for, at du fÃ¥r fatale hjertearytmier eller hjertesvigt og dør. SpørgsmÃ¥let, vi stillede os selv, var: ‘Hvorfor?'” sagde Dr. Holger Eltzschig, ph.d., hovedforfatter og formand for og professor i Department of Anesthesiology, Critical Care and Pain Medicine ved UTHealth Houstons McGovern Medical School.
Forskerne identificerede en interaktion mellem to proteiner, BMAL1 og HIF2A, som en nøglefaktor i forskellene i sværhedsgraden af hjerteskade efter et hjerteanfald. BMAL1 er et centralt protein i døgnrytmen, som er ansvarlig for at regulere biologiske processer som søvn-vÃ¥gen-cyklusser, stofskifte og hormonfrigivelse. HIF2A hjælper kroppen med at tilpasse sig hypoxi – lave iltniveauer – ved at stimulere produktionen af røde blodlegemer, fremme væksten af nye blodkar og forbedre cellernes overlevelse under iltfattige forhold. Hjerteanfald opstÃ¥r, nÃ¥r blodtilførslen til hjertet blokeres, og musklen begynder at dø pÃ¥ grund af iltmangel. Forskerne opdagede, at denne interaktion mellem BMAL1 og HIF2A regulerede musehjertecellers reaktion pÃ¥ lave iltniveauer efter et hjerteanfald og dermed modulerede hjertets reaktion pÃ¥ skaden. I det prækliniske studie fandt forskerne, at hjerteanfald, der fandt sted omkring kl. 3 om morgenen, resulterede i større skader pÃ¥ hjertet, herunder større infarktstørrelse og en øget risiko for hjertesvigt. Hjerteanfald, der indtraf omkring kl. 15, var mindre alvorlige, og hjertet var bedre i stand til at tilpasse sig de lave iltniveauer og fremme en effektiv heling.
Udvikling af nye terapeutiske strategier
Forskningen afslørede ogsÃ¥, at proteinerne BMAL1 og HIF2A retter sig mod et specifikt gen, amphiregulin (AREG), som spiller en vigtig rolle i reguleringen af omfanget af hjerteskade i løbet af dagen. Ved specifikt at mÃ¥lrette lægemidler mod BMAL1- og HIF2A-AREG-signalvejen var forskerne i stand til at opnÃ¥ en betydelig beskyttelse af hjertet, især nÃ¥r behandlingen blev timet, sÃ¥ den faldt sammen med kroppens døgnrytme. Ifølge Eltzschig skal fremtidige kliniske forsøg undersøge, om timing af behandlingen i forhold til kroppens indre ur kan forbedre resultaterne for patienterne. “Denne opdagelse Ã¥bner nye muligheder for behandling af hjerteanfald ved at overveje timingen af lægemiddeladministrationen”, siger Eltzschig, som er John P. og Kathrine G. McGovern Distinguished University Chair ved McGovern Medical School.
“Vores resultater understreger potentialet i at bruge mÃ¥lrettede lægemidler mod disse proteiner til at reducere sværhedsgraden af hjerteanfald, nÃ¥r de administreres pÃ¥ bestemte tidspunkter. PÃ¥ samme mÃ¥de kan patienter, der gennemgÃ¥r hjertekirurgi, fÃ¥ gavn af sÃ¥danne lægemidler, som f.eks. den hypoxia-inducerbare faktor-aktivator vadadustat, nÃ¥r de gives før operationen.” Forskerteamet bestod af Kuang-Lei Tsai, ph.d., adjunkt, og Tao Li, ph.d., postdoc og medforfatter, fra Institut for Biokemi og Molekylærbiologi pÃ¥ McGovern Medical School. Ved hjælp af kryo-elektronmikroskopi i høj opløsning var de i stand til at belyse de detaljerede strukturelle interaktioner mellem BMAL1 og HIF2A for at understøtte den fremtidige udvikling af lægemidler, der er rettet mod BMAL1-HIF2A-komplekset. Dette arbejde gav det første direkte molekylære bevis for deres komplekse dannelse og gav vigtig indsigt, der kunne guide udviklingen af nye terapeutiske strategier, ifølge Eltzschig.
