Forskerne identificerede en interaktion mellem to proteiner, BMAL1 og HIF2A, som en nøglefaktor i de daglige forskelle i sværhedsgraden af hjerteskade efter et hjerteanfald. BMAL1 er et centralt protein i døgnrytmen, som er ansvarlig for at regulere biologiske processer som søvn-vågen-cyklusser, stofskifte og hormonfrigivelse. HIF2A hjælper kroppen med at tilpasse sig hypoxi – lave iltniveauer – ved at stimulere produktionen af røde blodlegemer, fremme væksten af nye blodkar og forbedre cellernes overlevelse under iltfattige forhold. Hjerteanfald opstår, når blodtilførslen til hjertet blokeres, og musklen begynder at dø på grund af iltmangel. Forskerne opdagede, at denne interaktion mellem BMAL1 og HIF2A regulerede musehjertecellers reaktion på lave iltniveauer efter et hjerteanfald og dermed modulerede hjertets reaktion på skaden. I det prækliniske studie fandt forskerne, at hjerteanfald, der fandt sted omkring kl. 3 om morgenen, resulterede i større skader på hjertet, herunder større infarktstørrelse og en øget risiko for hjertesvigt. Hjerteanfald, der indtraf omkring kl. 15, var mindre alvorlige, og hjertet var bedre i stand til at tilpasse sig de lave iltniveauer og fremme en effektiv heling.

Udvikling af nye terapeutiske strategier

Forskningen afslørede også, at proteinerne BMAL1 og HIF2A retter sig mod et specifikt gen, amphiregulin (AREG), som spiller en vigtig rolle i reguleringen af omfanget af hjerteskade i løbet af dagen. Ved specifikt at målrette lægemidler mod BMAL1- og HIF2A-AREG-signalvejen var forskerne i stand til at opnå en betydelig beskyttelse af hjertet, især når behandlingen blev timet, så den faldt sammen med kroppens døgnrytme. Ifølge Eltzschig skal fremtidige kliniske forsøg undersøge, om timing af behandlingen i forhold til kroppens indre ur kan forbedre resultaterne for patienterne. “Denne opdagelse åbner nye muligheder for behandling af hjerteanfald ved at overveje timingen af lægemiddeladministrationen”, siger Eltzschig, som er John P. og Kathrine G. McGovern Distinguished University Chair ved McGovern Medical School.

“Vores resultater understreger potentialet i at bruge målrettede lægemidler mod disse proteiner til at reducere sværhedsgraden af hjerteanfald, når de administreres på bestemte tidspunkter. På samme måde kan patienter, der gennemgår hjertekirurgi, få gavn af sådanne lægemidler, som f.eks. den hypoxia-inducerbare faktor-aktivator vadadustat, når de gives før operationen.” Forskerteamet bestod af Kuang-Lei Tsai, ph.d., adjunkt, og Tao Li, ph.d., postdoc og medforfatter, fra Institut for Biokemi og Molekylærbiologi på McGovern Medical School. Ved hjælp af kryo-elektronmikroskopi i høj opløsning var de i stand til at belyse de detaljerede strukturelle interaktioner mellem BMAL1 og HIF2A for at understøtte den fremtidige udvikling af lægemidler, der er rettet mod BMAL1-HIF2A-komplekset. Dette arbejde gav det første direkte molekylære bevis for deres komplekse dannelse og gav vigtig indsigt, der kunne guide udviklingen af nye terapeutiske strategier, ifølge Eltzschig.