Liksom alla levande varelser påverkas människans fysiologiska processer av dygnsrytmen. Störningen av våra inre klockor på grund av en alltmer obalanserad livsstil är direkt kopplad till den explosionsartade ökningen av typ 2-diabetes. Genom vilken mekanism? Ett team från universitetet i Genève (UNIGE) och universitetssjukhusen i Genève (HUG) i Schweiz har lyft en del av slöjan: denna störning påverkar fettmetabolismen i de celler som utsöndrar glukosreglerande hormoner. Sfingolipider och fosfolipider, fetter som finns på cellmembranet, verkar vara särskilt påverkade. Denna förändring i lipidprofilerna leder sedan till en förstyvning av membranet i dessa celler. Dessa fynd, som publicerats i tidskriften PLOS Biology, ger ytterligare belägg för dygnsrytmens betydelse vid ämnesomsättningsrubbningar.

Diabetes och den cirkadiska rytmen

Andelen personer som lider av diabetes har ökat markant under de senaste decennierna. Enligt International Diabetes Federation (IDF) lever cirka 589 miljoner vuxna (20-79 år) i världen med diabetes – det är ungefär 1 av 9 vuxna. Diabetes är en kronisk ämnesomsättningssjukdom som innebär att kroppen inte producerar tillräckligt med insulin eller inte använder det på rätt sätt. Detta leder till att blodsockernivån stiger permanent, vilket på lång sikt kan skada blodkärl och nerver. Typ 1-diabetes orsakas vanligtvis av en autoimmun reaktion, medan typ 2-diabetes ofta är kopplad till livsstilsfaktorer som kost, brist på motion och genetiska anlag.

Dygnsrytmen – vår inre biologiska klocka – har ett direkt inflytande på ämnesomsättningen och därmed också på risken för diabetes. Dygnsrytmen styr hur väl vår kropp kan reglera blodsockret. Störningar främjar insulinresistens och ökar risken för att utveckla diabetes.

1. Reglering av insulin och blodsocker

Många metaboliska processer följer en dag-natt-rytm. Kroppens känslighet för insulin är som störst på morgonen och minskar under dagen. Om denna rytm störs (t.ex. genom att äta sent, skiftarbete eller sömnbrist) kan kroppen inte använda insulin lika bra, vilket leder till att blodsockret stiger.

2. Sömnbrist och försämrad glukostolerans

För lite eller oregelbunden sömn leder till minskad glukostolerans och insulinresistens – två viktiga mekanismer för typ 2-diabetes. Även några få nätter med sömnbrist kan orsaka mätbar försämring.

3. Hormonella förändringar

Hormoner som kortisol och melatonin följer också den cirkadiska rytmen.

• Förhöjt kortisol vid fel tidpunkt på dygnet ökar blodsockernivån.
• Låga melatoninnivåer eller mutationer i melatoninreceptorn (MTNR1B) är förknippade med en ökad risk för diabetes.

4. Påverkan av skiftarbete

Personer som arbetar natt eller har ofta växlande skift har en betydligt ökad risk för typ 2-diabetes. Orsaken: permanent förskjutning av den inre klockan, felaktig tidpunkt för måltider och sömnbrist.

5. Tidpunkter för måltider

Sena eller mycket oregelbundna måltider stör bukspottkörtelns dygnsrytm. Detta leder till minskad eller olämplig insulinutsöndring, vilket på lång sikt belastar ämnesomsättningen.

Lipidernas inverkan

Lipider är en mångfacetterad grupp av naturligt förekommande fetter och fettliknande ämnen. Gemensamt för dem är att de inte är lösliga eller endast svårlösliga i vatten, men däremot mycket lösliga i fettlösliga (lipofila) lösningsmedel.

De viktigaste lipiderna är bl.a:

• Fetter (triglycerider): kroppens energilager.
• Fosfolipider: Huvudkomponenter i cellmembran.
• Steroler (t.ex. kolesterol): Byggstenar för hormoner och cellmembran.
• Fettsyror: Grundläggande byggstenar i många lipider; kan vara mättade eller omättade.

Lipider har en mängd olika cellulära funktioner. Som en av huvudkomponenterna i cellmembranen är de involverade i de signalvägar genom vilka cellerna kommunicerar med varandra och med sin omgivning. ”Vi har länge vetat att störningar i dygnsrytmen är nära kopplade till ämnesomsättningssjukdomar som typ 2-diabetes, där kroppen inte längre kan reglera blodsockernivåerna på ett effektivt sätt”, förklarar Charna Dibner, professor vid avdelningarna för kirurgi och cellfysiologi och metabolism samt vid diabetescentret vid de medicinska fakulteterna UNIGE och HUG, som lett forskningen. ”Det är också känt att lipider spelar en viktig roll vid metaboliska störningar. Dygnsrytmens inverkan på lipidfunktionerna har dock tidigare varit okänd.”

En komplex in vitro-modell av mänskliga molekylära klockor

De Langerhanska öarna är kluster av olika typer av endokrina celler i bukspottkörteln som är särskilt ansvariga för utsöndringen av insulin och glukagon, de hormoner som reglerar blodsockernivån. För att förstå hur lipiderna påverkas av dygnsrytmen analyserade forskarna fluktuationsprofilerna för mer än 1.000 lipider i mänskliga öar från personer med typ 2-diabetes och friska individer. Den experimentella design som forskarna använde sig av är särskilt komplex. ”När vi till exempel undersöker en muskel kan vi göra en biopsi varje timme. När det gäller inre organ som hjärta, lever eller bukspottkörtel, som i det här fallet, är det förstås omöjligt. Vi var därför tvungna att utveckla en modell för störda molekylära klockor in vitro med hjälp av mänskliga pankreasöar”, förklarar Volodymyr Petrenko, forskare i Charna Dibners laboratorium och försteförfattare till studien.

I en levande organism koordinerar en central klocka i hjärnan de perifera klockorna i cellerna i alla organ i enlighet med yttre stimuli. I laboratoriet har forskare därför på konstgjord väg ersatt denna centrala klocka för att åter synkronisera cellerna. I själva verket behåller varje cell in vitro sin egen rytm, men utan övergripande samordning. Forskarnas arbete syftade dock just till att förstå hur rytmer som bildas i en multicellulär population och som är nödvändiga för funktionen hos den endokrina bukspottkörteln som helhet kontrollerar intracellulär lipidmetabolism.

En förstyvning av membranet

En jämförelse av öcellerna hos personer med typ 2-diabetes och friska personer visade att lipidprofilerna fluktuerar mycket mer under dagen än vad man tidigare trott. Och det är inte bara lipidprofilerna i öcellerna hos diabetiker och icke-diabetiker som skiljer sig åt, utan också hur de fluktuerar under dagen. Dessutom observerade forskarna en särskilt stor förändring i den tidsmässiga profilen för fosfolipider och sfingolipider, två klasser av lipider som är huvudkomponenterna i cellmembranet. Nya studier har visat på ett samband mellan dessa fosfolipider och sfingolipider och den förlust av insulinproduktionskapacitet som är typisk för typ 2-diabetes.

Forskarnas studie pekar i samma riktning: de observerade att öceller med störda klockor uppvisade en ansamling av fosfo- och sfingolipider, vilket gjorde membranet styvare. Detta kan försämra cellens förmåga att känna igen miljösignaler och därmed frisätta insulin när det behövs. Forskarna kunde dessutom återskapa fenomenet i friska bukspottkörtelceller genom att på konstgjord väg störa deras dygnsrytm. Studierna fortsätter för att förstå den exakta orsaken till och mekanismen bakom detta fenomen. Detta arbete etablerar för första gången en direkt koppling mellan störningen av dygnsrytmen och de lipidförändringar som är typiska för diabetiker.