Forskare har hittat ett sätt att bättre styra den prekliniska bildningen av viktiga nervceller som skadas vid Parkinsons sjukdom, vilket öppnar för en ny strategi mot en sjukdom för vilken det varken finns något botemedel eller många effektiva behandlingar.

Effektiv metod: Stimulering av stamcellsdifferentiering för att producera nervceller i mellanhjärnan

Parkinsons sjukdom är den näst vanligaste neurologiska sjukdomen efter Alzheimers sjukdom. I genomsnitt drabbas cirka 1 till 2 av 1 000 personer av Parkinsons sjukdom. Sjukdomen uppträder främst efter 50 års ålder och drabbar särskilt äldre män. Den leder till en gradvis försämring av rörligheten samt smärta, sömnstörningar och psykiska problem.

Forskare vid University of Toronto använde en antikropp för att selektivt aktivera en receptor i en molekylär signalväg för utvecklingen av dopaminerga nervceller. Dessa nervceller producerar dopamin, en signalsubstans som är viktig för hjärnans hälsa. Forskare världen över arbetar med att få stamceller att differentieras till dopaminerga nervceller för att ersätta de som går förlorade hos Parkinsonpatienter. Arbetet har dock delvis hindrats av oförmågan att rikta in sig på specifika receptorer och områden i hjärnan.

Forskarna i den aktuella studien använde syntetiska antikroppar som de tidigare hade utvecklat för att rikta in sig på Wnt-signalvägen. De kan selektivt aktivera denna signalväg för att få stamceller i mellanhjärnan att utvecklas till nervceller genom att rikta in sig på specifika receptorer i denna väg. Studien publicerades nyligen i tidskriften Development.

De flesta tidigare forskningsinsatser för att aktivera Wnt-signalvägen har baserats på en GSK3-enzymhämmare. Denna metod involverar flera signalvägar för stamcellers proliferation och differentiering, vilket kan leda till oönskade effekter på de nybildade nervcellerna och aktivering av celler som inte ingår i målet. Forskarna har utvecklat en effektiv metod för att stimulera stamcellsdifferentiering för att producera nervceller i mellanhjärnan. Ett annat lovande resultat av studien var att implantationen av de artificiellt framställda nervcellerna i en gnagarmodell med Parkinsons sjukdom ledde till en förbättring av gnagarnas rörelsebegränsningar.

Forskarnas nästa steg blir att fortsätta med gnagare eller andra lämpliga modeller för att jämföra resultaten av att aktivera FZD5-receptorn och hämma GSK3. Dessa experiment kommer att bekräfta vilken metod som är mest effektiv för att lindra symtomen vid Parkinsons sjukdom inför kliniska prövningar.

Nyupptäckt genetisk mutation skyddar mot Parkinsons sjukdom

Enligt en ny studie från USC Leonard Davis School of Gerontology ger en tidigare okänd genetisk mutation i ett litet protein ett betydande skydd mot Parkinsons sjukdom och öppnar en ny väg för forskning om potentiella behandlingar.

Varianten, som finns i ett mitokondriellt mikroprotein kallat SHLP2, visade sig ge ett starkt skydd mot Parkinsons sjukdom; personer med denna mutation har endast hälften så stor risk att utveckla sjukdomen jämfört med dem som inte bär på mutationen. Den avvikande formen av proteinet är relativt sällsynt och förekommer främst hos personer av europeiskt ursprung. Resultaten publiceras i tidskriften Molecular Psychiatry.

SHLP2 upptäcktes först 2016 av Pinchas Cohen vid USC Leonard Davis School och produceras i cellens mitokondrier. Tidigare forskning från Cohens laboratorium visade att SHLP2 är förknippat med skydd mot åldersrelaterade sjukdomar, däribland cancer, och att nivåerna av mikroproteinet förändras hos patienter med Parkinsons sjukdom; de ökar när kroppen försöker motverka sjukdomens patologi, men ofta lyckas man inte öka produktionen i takt med att sjukdomen fortskrider.

Denna senaste upptäckt bygger vidare på USC-teamets tidigare mitokondriella forskning och utgör ett framsteg i skärningspunkten mellan livslängdsvetenskap, precisionshälsa och mikroproteinforskning. Studien fördjupar förståelsen för varför människor kan drabbas av Parkinsons sjukdom och hur nya behandlingar kan utvecklas för denna förödande sjukdom. Eftersom den mesta forskningen bedrivs på välkända proteinkodande gener i cellkärnan, understryker detta vikten av att studera mitokondriella mikroproteiner som en ny strategi för förebyggande och behandling av åldersrelaterade sjukdomar.

Risken för Parkinsons sjunker med hälften

För denna studie ledde försteförfattaren Su-Jeong Kim, biträdande lektor i gerontologi vid USC Leonard Davis School, en serie experiment med hjälp av laboratoriets egenutvecklade pipeline för upptäckt av mikroproteiner, som inleds med datadriven analys för att identifiera varianter som är inblandade i sjukdomen. Tusentals deltagare i studierna Health & Retirement Study, Cardiovascular Health Study och Framingham Heart Study undersöktes med avseende på SHLP2-varianten. Genom att jämföra genetiska varianter i mitokondriellt DNA hos Parkinsonpatienter och kontrollgrupper fann forskarna en starkt skyddande variant som förekommer hos 1 % av européerna och minskar risken för Parkinsons sjukdom med en faktor två till 50 % av genomsnittet.

De visade sedan att denna naturligt förekommande variant leder till en förändring i aminosyrasekvensen och proteinstrukturen hos SHLP2. Mutationen – en enkelnukleotidpolymorfism (SNP) eller en förändring av en enda bokstav i proteinets genetiska kod – är i huvudsak en funktionsförstärkande variant som är förknippad med högre uttryck av SHLP2 och gör mikroproteinet mer stabilt. Enligt resultaten är SHLP2-varianten mycket stabil jämfört med den vanligare typen och ger bättre skydd mot mitokondriell dysfunktion.

Med hjälp av riktade masspektrometritekniker kunde forskarteamet påvisa förekomsten av den lilla peptiden i nervceller och fann att SHLP2 specifikt binder till ett enzym i mitokondrierna, känt som mitokondriellt komplex 1. Detta enzym är livsviktigt och en minskning av dess funktion är förknippad inte bara med Parkinsons sjukdom, utan även med stroke och hjärtinfarkt. Den ökade stabiliteten hos SHLP2-varianten innebär att mikroproteinet binder sig mer stabilt till mitokondriellt komplex 1, vilket förhindrar att enzymets aktivitet minskar och därmed minskar mitokondriell dysfunktion. Fördelarna med den muterade formen av SHLP2 observerades både i in vitro-experiment på humana vävnadsprover och i musmodeller av Parkinsons sjukdom, enligt studien.

Data avslöjar de biologiska effekterna av en viss genvariant och de möjliga molekylära mekanismerna genom vilka denna mutation kan minska risken för Parkinsons sjukdom. Dessa fynd kan vägleda utvecklingen av behandlingar och utgöra en vägkarta för att förstå andra mutationer i mitokondriella mikroproteiner.