Föreställ dig att en liten brand bryter ut i ett hörn av ditt kök. Med rätt brandsläckare skulle du kanske kunna släcka den snabbt. Istället utlöses sprinklersystemet och översvämmar hela huset, vilket förvandlar ett lokalt problem till omfattande skador. Enligt forskare kan något liknande hända i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom. Amyloida plack – klibbiga proteinklumpar som ansamlas i hjärnan – är som elden. Mikroglia, hjärnans egna immunceller, fungerar som sprinklersystemet. Deras reaktion är avsedd att skydda hjärnan, men kan i slutändan förvärra situationen. Ett forskarteam vid University of Kentucky har nu för första gången identifierat denna skadliga process och visat hur den kan stoppas.

Immunceller i hjärnan är kopplade till sömnbrist vid Alzheimers

I en studie publicerad i tidskriften Alzheimer’s & Dementia har forskare under ledning av dr Shannon L. Macauley, docent i fysiologi vid UK College of Medicine, och försteförfattaren dr Nicholas J. Constantino, som nyligen disputerat vid UK, att mikroglia är den främsta orsaken till sömnbrist i en djurmodell av Alzheimers.

När forskarna använde ett läkemedel för att tillfälligt eliminera majoriteten av dessa celler återfick djuren mer än två timmars sömn per dag. Upptäckten pekar på en potentiell ny behandlingsmål för sjukdomen, vilket Macauley beskrev som ett ”paradigmskifte”. Hittills hade forskare främst tillskrivit sömnbristen i samband med Alzheimers sjukdom skadade nervceller eller förekomsten av amyloida plack. De nya resultaten tyder på att sjukdomen istället kan härröra från en mycket mer omfattande immunreaktion, liknande en ”reaktion i hela huset”.

”I grund och botten har vi visat att det inte är placken i sig eller enbart dysfunktionella nervceller som orsakar sömnförlusten, utan faktiskt mikroglia”, sade Macauley. ”Mikroglia är immunceller som, när de reagerar på plack, sätter igång denna komplexa inflammatoriska kaskad – som om mikroglia festade hela natten lång och höll hjärnan vaken.”

Mätning av sömn och hjärnaktivitet

För att skilja mellan förändringar relaterade till Alzheimers och sådana som orsakas av normalt åldrande studerade forskarna två grupper av möss. Den ena gruppen hade en genetisk benägenhet att bilda amyloidplack, medan den andra bestod av ”vildtyp”-möss som åldrades normalt. Djuren undersöktes vid sex månaders ålder, när plack först uppträder, och igen vid 18 månader, ett stadium som motsvarar ett avancerat sjukdomsstadium.

Forskargruppen använde flera toppmoderna instrument för att noggrant övervaka förändringar i sömn och hjärnaktivitet. Mössen bar små enheter fästa på huvudet som registrerade elektroencefalogram (EEG) och elektromyogram (EMG). Ett EEG fångar upp mönster av elektrisk aktivitet och svängningar i hjärnans nätverk, vilket skapar vad som skulle kunna beskrivas som hjärnans elektriska fingeravtryck. Ett EMG mäter muskelaktivitet. Tillsammans gjorde dessa två metoder det möjligt för forskarna att exakt avgöra när djuren var vakna, befann sig i djup, återhämtande sömn eller drömde.

För att lokalisera de immunceller som, som Macauley beskrev det, ”festade hela natten lång”, använde forskarna även en teknik som kallas ljusarksmikroskopi. Vid denna metod görs hjärnvävnaden genomskinlig, varefter en detaljerad digital 3D-bild skapas med hjälp av en tunn laserstråle. Denna metod gav forskarteamet en omfattande överblick över både amyloidplack och immunceller i hela hjärnan.

Tillfällig borttagning av mikroglia

För att testa om mikroglia faktiskt orsakade sömnstörningen använde forskarna ett läkemedel som kallas pexidartinib (PLX3397). Läkemedlet utvecklades ursprungligen för cancerforskning och blockerar en signalväg som mikroglia är beroende av för att överleva. Efter att mössen hade fått läkemedlet i 14 dagar hade cirka 87 % av immuncellerna i hjärnan tillfälligt eliminerats. Forskarna kunde då fastställa om sömnen förbättrades i deras frånvaro.

Teamet använde också en matematisk metod som kallas ”Fitting Oscillations and One Over Frequency” för att klassificera hjärnans elektriska aktivitet i två kategorier: periodisk aktivitet (de rytmiska vågorna som vi vanligtvis kallar hjärnvågor) och aperiodisk aktivitet (det elektriska bakgrundsbruset). Med hjälp av en bilanalogi testade forskarna i princip om hjärnans motor fortsatte att gå på ett ovanligt högt varvtal även när djuren vilade.

Tidiga plack utlöser ett ihållande sömnunderskott

Macauley beskrev resultaten som ”häpnadsväckande och oväntade”. Resultaten visade att plackansamlingen och sömnstörningarna inte förvärrades tillsammans i en jämn nedgång. ”Jag hade förväntat mig att sömnstörningarna också skulle förvärras i takt med att plackbelastningen ökade”, sade Constantino. ”De störningar i sömnen och den kortikala EEG-aktiviteten som uppstod efter sex månader, när placken först dök upp, hade inte förvärrats efter 18 månader, trots att plackbelastningen mer än fördubblats.”

Forskargruppen kallade detta mönster för ”tak-effekten”. Även om plackkoncentrationen mer än fördubblades förblev omfattningen av sömnförlusten ungefär densamma. Detta fynd tyder på att den inledande vågen av immunaktivitet som utlöstes av de tidiga placken kan vara tillräcklig för att förklara sömnproblemet. Ytterligare plack leder kanske inte till en proportionell ökning av sömnstörningarna.

Alzheimers påverkar den återhämtande sömnen

Studien bidrog också till att skilja effekterna av den normala åldringsprocessen från de som är förknippade med Alzheimers patologi. Normalt åldrande ledde främst till en minskning av REM-sömn (Rapid Eye Movement), den sömnfas som är förknippad med drömmar och minneskonsolidering. Däremot minskade amyloidpatologin selektivt NREM-sömnen (non-rapid eye movement), den djupa, återhämtande sömnfasen.

”Denna återhämtande sömn är oerhört viktig för fysisk återhämtning, inlärning och minne, liksom för att rensa bort dagens toxiner”, säger Macauley. ”När Alzheimerpatienter förlorar denna fas förlorar de hjärnans primära rensningscykel, vilket skapar en återkopplingsloop som kan främja ytterligare skador.” Förlusten av denna återhämtande fas kan därför sätta igång en skadlig cykel. Dålig sömn kan försämra hjärnans förmåga att rensa bort avfallsprodukter, vilket kan bidra till ytterligare skador och ännu allvarligare sömnstörningar.

Mer än två timmars sömn återställd

Det mest slående resultatet framkom efter att forskarna hade avlägsnat mikroglia. Möss med Alzheimer-liknande patologi återfick mer än två timmars sömn per natt efter att majoriteten av deras immunceller i hjärnan hade avlägsnats. Deras perioder av återställande NREM-sömn blev också längre, vilket gav dem fler möjligheter att gå in i hälsosam REM-sömn, som stödjer bildandet av nya minnen. Viktigt att notera är att denna förbättring inträffade trots att mängden amyloidplack i hjärnan förblev oförändrad.

Detta fynd tyder på att den inflammatoriska reaktionen på placken kan vara en reversibel orsak till sömnförlust och potentiellt skulle kunna behandlas separat från själva placken. Detta väcker också en viktig fråga för framtida forskning: Skulle återställandet av denna väsentliga sömn hos människor kunna bidra till att bryta den positiva återkopplingsloop som är förknippad med Alzheimers sjukdom?

Upptäckten gjordes inom forskningsmiljön i Macauleys laboratorium vid Institutet för fysiologi vid Sanders-Brown Center on Aging. Macauley tillskrev framstegen ett ”underbart samarbete” mellan henne själv, hennes studenter och andra forskarstuderande. Hon uppmuntrar sina teammedlemmar att bli ”beräknade risktagare” och har hängt upp ett citat av Wayne Gretzky på sitt kontor: ”Du missar 100 % av de skott du inte tar.”

Bärbar EEG kan bidra till tidigare upptäckt

Det övergripande målet med forskningen är att utveckla prisvärda och icke-invasiva verktyg för personer som drabbats av Alzheimers sjukdom. De aktuella resultaten öppnar flera vägar för framtida arbete. Forskarna har identifierat mönster av elektrisk hjärnaktivitet som tycks skilja Alzheimer-relaterade förändringar från den normala åldringsprocessen. De tror att EEG-tekniken i slutändan skulle kunna fungera som ”en lättillgänglig, prisvärd och longitudinell biomarkör för Alzheimers sjukdom”.

”Med bärbara EEG-system skulle vi kunna övervaka människor i deras hemmiljö och potentiellt screena dem för förändringar kopplade till Alzheimers sjukdom utan att inledningsvis behöva dyra eller invasiva tester”, säger Macauley. Sådana enheter skulle kunna göra det möjligt för lokala kliniker i hela Kentucky att screena riskpatienter innan de måste resa långa sträckor till stora sjukhus för att genomgå mer specialiserade undersökningar.

Att lugna mikroglia utan att ta bort dem

Macauleys laboratorium undersöker för närvarande sätt att minska mikrogliaöveraktivitet utan att helt eliminera cellerna. Teamet testar säkra läkemedel som redan används, däribland diabetesläkemedlet metformin och det antiepileptiska läkemedlet stiripentol. Forskarna vill ta reda på om dessa läkemedel kan förändra mikroglia-cellernas energimetabolism och minska deras benägenhet till överaktivitet. Genom att förhindra att immuncellerna håller hjärnans ”motor” i ett tillstånd av förhöjd aktivitet hoppas teamet kunna återställa en sund sömn och förbättra livskvaliteten flera år innan märkbara minnesförluster sätter in.

”Om vi specifikt kan rikta in oss på denna process skulle det kunna förbättra livskvaliteten, uppmärksamheten och de kognitiva förmågorna samt minska förvirringen”, säger Macauley. Jakten på effektiva lösningar börjar med att identifiera både orsaken till problemet och rätt verktyg för att bekämpa det. Macauleys team gör framsteg på båda fronterna.