La alteración del ritmo circadiano, que cambia de forma natural en un ciclo de 24 horas, se ha relacionado con las cardiopatías, pero no está claro cómo conduce a la enfermedad. Un equipo de investigadores del Baylor College of Medicine e instituciones colaboradoras han estudiado la función de la proteína Rev-erbα/β, un componente clave del reloj circadiano, en el desarrollo de cardiopatías en modelos animales y pacientes humanos. El equipo informa en la revista Circulation de que Rev-erbα/β media un ritmo metabólico normal en los cardiomiocitos que permite a las células preferir los lípidos como fuente de energía durante la fase de reposo del animal, en ratones durante el día. La eliminación de Rev-erbα/β altera este ritmo, reduciendo la capacidad de los cardiomiocitos para utilizar los lípidos durante el reposo y provocando una miocardiopatía dilatada progresiva e insuficiencia cardiaca mortal.

El papel del reloj circadiano en las cardiopatías

«Investigamos cómo afecta el gen Rev-erbα/β al metabolismo cardiaco eliminándolo específicamente en células musculares cardiacas de ratón», explica el Dr. Zheng Sun, coautor del estudio y profesor asociado de Medicina, División de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, y Biología Molecular y Celular de la Universidad Baylor. «La ausencia del gen provocó un daño cardíaco progresivo que derivó en insuficiencia cardíaca». Para comprender cómo ejerce sus efectos el Rev-erbα/β, el equipo analizó la expresión de genes y proteínas, así como un panel completo de metabolitos y lípidos, tanto durante las horas de vigilia como durante las de sueño. Descubrieron que el gen Rev-erbα/β sólo se expresa en gran medida durante las fases de sueño y que su actividad está relacionada con el metabolismo de lípidos y azúcares.

«El corazón responde de forma diferente a las distintas fuentes de energía según la hora del día», explica la coautora, la Dra. Lilei Zhang, profesora adjunta de Genética Molecular y Genética Humana y de Fisiología Molecular y Biofísica en la Universidad Baylor. Durante la fase de reposo, que es nocturna en los humanos y diurna en los ratones, el corazón utiliza los ácidos grasos liberados por las grasas como principal fuente de energía. En la fase activa, que tiene lugar durante el día en los humanos y durante la noche en los ratones, el corazón muestra cierta resistencia a los carbohidratos procedentes de los alimentos. Los investigadores descubrieron que los corazones sin Rev-erbα/β presentan trastornos metabólicos que limitan el uso de ácidos grasos en la fase de reposo y que se consume demasiado azúcar en la fase activa. Los investigadores plantearon la hipótesis de que los corazones con Rev-erbα/β-knockout no pueden quemar ácidos grasos de forma eficiente durante la fase de reposo y, por tanto, no tienen suficiente energía para latir. «Esta falta de energía probablemente provocaría cambios en el corazón que darían lugar a una miocardiopatía dilatada progresiva», afirma Sun, miembro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Para probar esta hipótesis, los investigadores estudiaron si el restablecimiento de la utilización alterada de ácidos grasos mejoraría la enfermedad. «Sabemos que la utilización de ácidos grasos puede controlarse mediante vías metabólicas sensibles a los lípidos. Nuestra hipótesis era que un mayor suministro de lípidos en los ratones Rev-erbα/β-knockout posiblemente activaría las vías metabólicas sensibles a los lípidos, superaría el defecto y permitiría al corazón obtener energía de los lípidos», explicó Sun. Los investigadores alimentaron a ratones Rev-erbα/β-knockout con dos dietas ricas en grasas. Una dieta era predominantemente rica en grasas. La otra era rica en grasas y azúcares, similar a la dieta humana que favorece la obesidad y la resistencia a la insulina. «La dieta rica en grasas y azúcares atenuó parcialmente los defectos cardíacos, mientras que la dieta rica en grasas no lo hizo», afirma Sun. «Estos resultados apoyan la idea de que el defecto metabólico que impide a las células cardiacas utilizar los ácidos grasos como combustible es responsable de la mayor parte de la disfunción cardiaca que observamos en los ratones Rev-erbα/β-knockout. Y lo que es más importante, también hemos podido demostrar que la corrección del defecto metabólico puede ayudar a mejorar la afección».

Implicaciones clínicas de la paradoja de la obesidad y la cronoterapia

Según Sun, este trabajo tiene tres implicaciones clínicas. En primer lugar, analizaron la función del reloj molecular en tejidos cardíacos de pacientes con miocardiopatía dilatada que habían recibido un trasplante de corazón para investigar si la función del reloj está relacionada con la gravedad de la dilatación cardíaca en humanos. Se tomaron muestras de tejido a distintas horas del día y se calculó la proporción de expresión génica de los genes circadianos Rev-erbα/β y Bmal1 para determinar un cronotipo. Descubrieron que el cronotipo cardíaco se correlaciona con la gravedad de la dilatación cardíaca. La segunda conclusión es que la obesidad y la resistencia a la insulina, factores de riesgo clínico de insuficiencia cardiaca conocidos desde hace tiempo, pueden paradójicamente proteger contra la insuficiencia cardiaca dentro de una ventana temporal determinada, probablemente mediante el aporte de ácidos grasos en reposo.

Por último, los investigadores estudiaron la posibilidad de influir farmacológicamente en el metabolismo de los ácidos grasos y el azúcar para mejorar la enfermedad. Descubrieron que, aunque los fármacos pueden ayudar a restablecer las vías metabólicas alteradas, es importante administrarlos de acuerdo con el ritmo circadiano interno de las vías metabólicas correspondientes. Si los fármacos se administraban fuera de sincronía con la vía metabólica que debían restablecer, el tratamiento no mejoraba la afección cardiaca.

Estos resultados subrayan la importancia de la cronoterapia, es decir, de ajustar la administración de medicamentos al ritmo circadiano, no sólo en este estudio, sino también para muchos otros fármacos. «De los 100 fármacos más recetados en EE.UU., al menos la mitad tienen un mecanismo de acción relacionado con el ritmo circadiano», afirma Zhang. «Esto significa que estos fármacos sólo son eficaces si se toman a determinadas horas. Desgraciadamente, éste no es el caso. Queremos hacer hincapié en la importancia de tener en cuenta el ritmo circadiano a la hora de tomar medicamentos.»