Amerikanske forskere lykkedes det at genoprette mere end to timers søvn om dagen hos mus med Alzheimer-lignende forandringer. For at opnå dette behøvede de ikke at fjerne de typiske proteinaflejringer i hjernen eller reducere mængden af disse. I stedet var indgrebet rettet mod overaktive immunceller. Opdagelsen kan åbne op for en ny tilgang til behandling af søvnforstyrrelser ved Alzheimers sygdom.

Hjernens immunsystem kan blive et problem

Søvnproblemer ved Alzheimers er langt mere end blot en irriterende bivirkning. Mange mennesker med sygdommen sover uroligt, vågner ofte eller tilbringer mindre tid i vigtige søvnfaser. Samtidig kan ændringer i søvn-vågen-cyklussen blive mærkbare tidligt i sygdomsforløbet – nogle gange endda før hukommelsesproblemerne er tydeligt udtalte. Hvorfor Alzheimers sygdom forstyrrer søvnen så alvorligt, er endnu ikke fuldt ud forstået. En ny undersøgelse foretaget af forskere ved University of Kentucky i USA leverer nu bevis for en hidtil undervurderet mekanisme: Tilsyneladende kan immunceller i selve hjernen bidrage til at bringe den naturlige søvnrytme ud af balance.

I forsøg med mus lykkedes det forskerteamet at forlænge dyrenes søvn med mere end to timer om dagen. Særligt bemærkelsesværdigt: de for Alzheimer-sygdommen typiske amyloid-beta-proteinaflejringer forblev intakte. Forskerne behøvede derfor ikke at fjerne dem for at opnå en markant forbedring af søvnen. Resultaterne sætter dermed et vigtigt spørgsmål i fokus: Kan det være, at det ved Alzheimers ikke kun handler om at bekæmpe de patologiske aflejringer, men også om at kontrollere hjernens reaktion på disse aflejringer?

For at forstå resultaterne er det værd at se nærmere på de såkaldte mikroglia-celler. Det er specialiserede immunceller, der udfører en vigtig beskyttende funktion i centralnervesystemet. De genkender beskadigede celler, fjerner celleaffald og reagerer på potentielle trusler. De bidrager også til at opretholde den biologiske balance i hjernen. Uden disse celler ville nervesystemet være betydeligt mindre i stand til at reagere på skader og patologiske forandringer. Ved Alzheimers sygdom ser disse beskyttelsesmekanismer imidlertid ud til at blive delvist ude af balance.

Et karakteristisk træk ved sygdommen er amyloidplaques. Det er aflejringer af proteinfragmenter, der ophober sig uden for nervecellerne. De hører til de bedst kendte kendetegn ved Alzheimers patologi og har i årevis været genstand for forskning. Når mikrogliaceller opdager sådanne aflejringer, reagerer de på dem. Man mener, at denne reaktion bidrager til at fjerne potentielt skadelige strukturer eller begrænse deres virkninger. Samtidig kan immuncellerne imidlertid frigive inflammatoriske signalmolekyler og derved udløse processer, der rækker ud over aflejringernes umiddelbare omgivelser.

Resultatet kan være en slags overreaktion fra hjernens side: en beskyttelsesmekanisme, der egentlig er beregnet til at hjælpe, men som i stigende grad forringer nervesystemets normale funktion. Det er netop her, den nye undersøgelse kommer ind i billedet. Forskerholdet ønskede at finde ud af, om det er mikrogliacellernes egen reaktion, der forstyrrer søvnen – eller om søvnproblemerne primært skyldes amyloidaflejringerne og direkte skader på nervecellerne. Resultaterne tyder på, at immuncellerne spiller en langt mere aktiv rolle, end man tidligere har antaget.

Hvad forskerne undersøgte i musenes hjerner

Til deres undersøgelse anvendte forskerne genetisk modificerede mus, der udvikler amyloidaflejringer. Disse dyr fungerer som en model i Alzheimers-forskningen til at undersøge specifikke sygdomsmekanismer under kontrollerede forhold. Til sammenligning inddrog holdet også normale mus, der gennemgår typiske aldersrelaterede forandringer, men som ikke udviser den samme amyloidpatologi. Forskerne undersøgte dyrene i to forskellige aldersstadier: ved seks måneder og ved 18 måneder. De yngre dyr viste de første tegn på amyloidaflejringer, mens de ældre dyr udviste en betydeligt mere fremskreden belastning af aflejringer.

Gennem denne sammenligning søgte forskerne at besvare to spørgsmål: Hvilke forandringer er en del af den normale aldring? Og hvilke opstår specifikt i forbindelse med den Alzheimers-lignende sygdom? I den forbindelse begrænsede de sig ikke til at observere, hvor længe dyrene sov. De undersøgte også hjernens elektriske aktivitet og fordelingen af immunceller. Til måling af søvn anvendte de elektroencefalografi (EEG) og elektromyografi (EMG). EEG registrerer hjernens elektriske aktivitet. EMG måler musklernes elektriske aktivitet. Tilsammen gør disse metoder det muligt at skelne mellem vågen tilstand og forskellige søvnfaser.

Derudover anvendte forskerne en specialiseret form for lysplademikroskopi. Ved denne teknik forberedes biologisk væv til undersøgelse og belyses med et tyndt lag laserlys. Billederne kan bruges til at skabe tredimensionelle gengivelser, der giver et overblik over strukturer i hele hjernen. På denne måde kunne forskerne undersøge, hvor amyloidplakkerne befinder sig, og hvordan mikrogliacellerne er fordelt i de berørte og tilstødende hjerneområder. Dette var vigtigt, fordi søvnen ikke styres af et enkelt hjerneområde. I stedet arbejder forskellige områder sammen om at regulere vågenhed, træthed og de forskellige søvnfaser.

Søvnforstyrrelser opstod tidligt – selvom aflejringerne fortsatte med at stige senere

En af de mest overraskende observationer vedrørte tidsforløbet for søvnproblemerne. Forskerne havde forventet, at søvnforstyrrelserne ville forværres i takt med, at mængden af amyloidaflejringer steg. I de anvendte musemodeller stiger de patologiske aflejringer jo betydeligt over tid. Målingerne afslørede imidlertid et andet billede. Allerede i en alder af seks måneder udviste dyrene med Alzheimer-lignende forandringer betydelige søvnmangler. Da dyrene var 18 måneder gamle, og amyloidaflejringerne var steget markant, fortsatte de observerede søvnforandringer ikke med at forværres i samme omfang.

Mængden af plakker og omfanget af søvntab udviklede sig således ikke proportionalt med hinanden. Forskerne beskriver dette fund som en mulig loftseffekt. Det betyder, at et vist omfang af søvnforstyrrelser allerede var nået relativt tidligt og ikke steg tilsvarende trods en yderligere stigning i plakkerne.

En mulig forklaring er, at immunsystemets indledende reaktion på de udviklende plakker er særligt afgørende. Når mikrogliacellerne først er aktiveret og udløser processer, der påvirker søvnen, kan en stor del af forstyrrelsen allerede være etableret. Denne fortolkning kræver yderligere undersøgelse. Resultaterne tyder dog på, at tidlige forandringer i hjernen kan være særligt vigtige for udviklingen af søvnproblemer.

Alzheimers ændrer søvnen på en anden måde end normal aldring

Undersøgelsen afslørede også en forskel mellem virkningerne af aldring og de forandringer, der er forbundet med Alzheimers-lignende patologi. Søvnen består af forskellige faser, der veksler flere gange i løbet af natten. To vigtige kategorier er REM-søvn og ikke-REM-søvn. REM-søvn er kendetegnet ved hurtige øjenbevægelser og karakteristiske mønstre i hjerneaktiviteten. Levende drømme forekommer særligt hyppigt i denne fase. Den er også forbundet med bearbejdning af minder og andre kognitive processer.

Ikke-REM-søvn omfatter flere stadier, herunder dyb søvn. Denne fase er vigtig for restitutionsprocesser og forskellige processer relateret til indlæring, hukommelse og hjernens regulering. Hos normale mus påvirkede aldringen primært REM-søvnen. Derimod var ikke-REM-søvnen særligt forringet hos dyr med amyloidpatologi. Dette er en vigtig forskel. Det tyder på, at søvnproblemer forbundet med Alzheimers sygdom muligvis ikke blot udgør en mere udtalt manifestation af normale aldersrelaterede forandringer.

I stedet kan der være forskellige biologiske mekanismer på spil. Resultaterne betyder dog ikke, at de søvnændringer, der er observeret hos mus, direkte kan overføres til menneskers søvn. De giver snarere fingerpeg om, hvilke processer der bør undersøges nærmere i fremtidige studier på mennesker.

Det afgørende eksperiment: 87 procent af mikroglia-cellerne blev fjernet

For at fastslå, om mikroglia-cellerne rent faktisk er årsagen til søvntabet, gennemførte forskerne en målrettet intervention. De gav musene lægemidlet pexidartinib – også kendt som PLX3397. Lægemidlet blokerer et signal via den såkaldte CSF1-receptor, som mikroglia-cellerne har brug for for at overleve. Behandlingen blev givet over en periode på 14 dage. Som følge heraf blev antallet af mikroglia-celler i hjernen reduceret med omkring 87 procent. Dette skridt var afgørende for undersøgelsen. En sammenhæng mellem aktiverede immunceller og søvnforstyrrelser alene ville jo ikke bevise, at immuncellerne rent faktisk forårsager søvnproblemerne.

Gennem denne intervention kunne forskerne undersøge, hvordan søvnen ændrer sig, når en stor del af disse celler ikke længere er til stede. Resultatet var entydigt: De behandlede mus sov mere end to timer længere om dagen. Samtidig blev ikke-REM-søvnen – hvis tab tidligere havde været særligt udtalt – forbedret. Resultaterne tyder på, at mikrogliaceller ikke blot reagerer på patologiske forandringer, men også aktivt bidrager til udviklingen af søvnunderskuddet. Der skal dog bemærkes en vigtig begrænsning: Forskerne fjernede ikke cellerne permanent, men undersøgte i stedet virkningerne af en midlertidig behandling. Desuden blev eksperimentet udført på mus, ikke på mennesker.

Søvnen blev forbedret, selvom amyloidplakkerne forblev

Det er særligt interessant, at søvnvarigheden blev forbedret uden en tilsvarende reduktion i amyloidaflejringerne. Dette adskiller tilgangen fra strategier, der primært sigter mod at reducere mængden af patologiske proteinaflejringer i hjernen. Resultaterne tyder på, at i det mindste nogle af søvnforstyrrelserne kan påvirkes af en anden mekanisme: immunresponsen, der udløses af aflejringerne.

Dette betyder ikke, at amyloidplakkerne er ubetydelige for Alzheimers sygdom, eller at fjernelsen af dem ikke i princippet kunne være gavnlig. Undersøgelsen besvarer ikke disse spørgsmål. Den viser snarere, at aflejringenes indvirkning på søvnen ikke udelukkende kan forklares ved deres blotte tilstedeværelse. Hvordan hjernen reagerer på dem, og hvilke processer der sættes i gang som følge heraf, synes også at være afgørende.

Denne skelnen kan få stor betydning for den fremtidige forskning. Selv hvis det lykkes os at reducere visse patologiske aflejringer, betyder det ikke automatisk, at alle de forandringer, der forringer de berørte personers livskvalitet, vil forsvinde. Omvendt kan en målrettet indsats mod individuelle sygdomsmekanismer potentielt lindre visse symptomer uden at helbrede den underliggende sygdom fuldstændigt. Det er netop denne mulighed, der gør denne tilgang til forskning i søvnforstyrrelser ved Alzheimers sygdom så interessant.

Hvorfor dårlig søvn kan forværre en ond cirkel

Søvn er ikke blot en hvileperiode. Under søvnen finder der adskillige processer sted, som er vigtige for hjernens funktion. Disse omfatter informationsbehandling, konsolidering af visse minder og regulering af stofskiftet. Mekanismer, der er involveret i fjernelsen af metaboliske biprodukter fra hjernen, er også forbundet med søvn. Hvis disse processer forstyrres over en længere periode, kan det have konsekvenser for hjernens funktion.

Ved Alzheimers sygdom kan dette skabe en ond cirkel: patologiske forandringer i hjernen forringer søvnen. Dårligere søvn kan til gengæld ændre forholdene i hjernen og forstyrre processer, der er vigtige for dens normale funktion. Om denne cirkel faktisk fremskynder sygdommen i væsentlig grad hos mennesker, er endnu ikke endeligt fastslået. Forholdet mellem Alzheimers sygdom og søvn er komplekst og sandsynligvis tovejs.

Søvnproblemer kan være et tidligt ledsagende symptom på sygdommen. Samtidig har undersøgelser knyttet dårlig søvn til en øget risiko for kognitiv svækkelse. Man kan dog ikke ud fra dette konkludere, at enhver søvnforstyrrelse forårsager Alzheimers sygdom, eller at en forbedring af søvnen forebygger sygdommen. Frem for alt leverer den nye undersøgelse bevis for en mulig biologisk sammenhæng: hjernens immunrespons kunne skabe en forbindelse mellem amyloidpatologi og forstyrret søvn. Hvis denne mekanisme også spiller en vigtig rolle hos mennesker, kunne en målrettet indsats mod netop den i fremtiden bidrage til at behandle visse søvnproblemer.

En undersøgelse, der blev offentliggjort i 2023 i tidsskriftet *Molecular Neurodegeneration*, peger i samme retning. I den undersøgelse lykkedes det forskerne at forbedre søvnen hos mus med Alzheimer-lignende forandringer ved specifikt at aktivere visse nerveceller. Samtidig observerede de ændringer i mikrogliaceller, en reduktion i amyloidaflejringer og forbedringer i hukommelsestests. Når dyrene blev forhindret i at sove under behandlingen, udeblev nogle af disse positive effekter. Dette tyder på, at søvnen i sig selv spillede en rolle i de observerede ændringer. Om denne tilgang kan anvendes på mennesker, må tiden vise.

Hvorfor mikroglia-celler ikke blot kan deaktiveres permanent

På trods af de positive resultater ville det være forkert allerede nu at betragte en omfattende fjernelse af mikroglia-celler som en potentiel standardbehandling. Disse immunceller udfører adskillige vitale funktioner. De er involveret i forsvaret mod patogener, reagerer på vævsskader og bidrager til at opretholde et funktionelt miljø for nervecellerne. At fjerne dem i stor skala kunne derfor også have uønskede konsekvenser.

En langsigtet terapeutisk tilgang skal ikke blot forbedre søvnen, men også sikre, at hjernens vigtige beskyttelsesfunktioner bevares. Derfor undersøger forskerteamet en anden mulighed: I stedet for at fjerne mikroglia-celler kunne man forsøge at regulere deres aktivitet specifikt. Målet ville være at dæmpe en overdreven inflammatorisk reaktion uden helt at undertrykke den normale immunfunktion. En sådan tilgang ville dog først være terapeutisk relevant, når dens effektivitet og sikkerhed er blevet bekræftet i omhyggeligt planlagte studier.

Kan eksisterende medicin hjælpe?

Forskerne undersøger, om mikroglia-cellernes aktivitet potentielt kan påvirkes gennem deres cellulære stofskifte. Ligesom andre celler har mikroglia-celler brug for energi. De ændrer deres stofskifte, når de reagerer på inflammatoriske stimuli eller har brug for at tilpasse deres funktioner. Disse ændringer kan bidrage til, at immuncellerne går ind i en tilstand, hvor de bliver overaktive. Forskerholdet undersøger derfor blandt andet, om eksisterende lægemidler kan påvirke dette stofskifte og dermed begrænse de skadelige virkninger af immunresponsen.

Blandt de aktive stoffer, der undersøges, er metformin, som bruges til behandling af type 2-diabetes, og stiripentol, som anvendes mod visse former for epilepsi. At disse lægemidler nævnes, betyder dog ikke, at deres effektivitet mod Alzheimers-relaterede søvnforstyrrelser allerede er bevist. De er genstand for yderligere forskning og bør ikke anvendes alene til behandling af Alzheimers eller søvnproblemer på baggrund af disse resultater.

Inden en sådan anvendelse kan overvejes, skal det først afklares, om de aktive stoffer rent faktisk påvirker de ønskede biologiske processer, om de forbedrer søvnkvaliteten, og hvilke risici der er forbundet med dem. Derefter vil der være behov for kliniske forsøg for at fastslå, om resultaterne også gælder for mennesker.

EEG som et potentielt redskab til tidligere påvisning

Undersøgelsen kan være af interesse ikke kun for udviklingen af behandlingsformer. Den leverer også bevis for, at Alzheimer-lignende forandringer afspejles i bestemte mønstre af elektrisk hjerneaktivitet. Med dette formål for øje undersøgte forskerne dyrenes EEG-signaler nærmere. Ved hjælp af matematiske metoder opdelte de den målte aktivitet i forskellige komponenter. Dette gjorde det muligt for dem at identificere ændringer relateret til neurale netværks excitabilitet og koordination.

Hos mus med amyloidpatologi fandt de blandt andet tegn på øget excitabilitet i hjernebarken og ændret koordination af aktiviteten mellem neurale netværk. Sådanne mønstre kan i fremtiden bidrage til en mere præcis påvisning af ændringer i hjernefunktionen.

EEG har en praktisk fordel i denne henseende: Det er relativt billigt, kræver ingen kirurgi og kan udføres gentagne gange. I fremtiden vil bærbare enheder muligvis også gøre det muligt at foretage målinger uden for specialiserede klinikker.

Forskerne ser derfor potentiale i at undersøge EEG-målinger som yderligere biomarkører. En biomarkør er et målbart kendetegn, der giver ledetråde om en biologisk tilstand eller en sygdom. Baseret på den nuværende viden er et EEG alene imidlertid ikke tilstrækkeligt til pålidelig tidlig påvisning af Alzheimers sygdom. De signaturer, der blev observeret i undersøgelsen, skal først valideres i forsøg med mennesker. Først da kan det afgøres, om de kan fungere som et nyttigt supplement til etablerede diagnostiske procedurer.

Hvad resultaterne betyder for mennesker med Alzheimers, og hvad de ikke betyder

For de berørte og deres familier er tanken om at kunne genoprette tabt søvn forståeligt nok af særlig interesse. Søvnproblemer kan have en betydelig indvirkning på dagligdagen, gøre det svært at koncentrere sig og også komplicere plejen af mennesker med demens. Den nye undersøgelse giver et videnskabeligt funderet grundlag for en bedre forståelse af nogle af disse problemer. Den viser, at søvnen kunne forbedres markant i en dyremodel, selvom amyloidaflejringerne forblev. Der er dog endnu ingen beviser for, at denne effekt kan opnås hos mennesker.

Det er ligeledes uklart, om forbedret søvn ville have en varig indvirkning på hukommelsesfunktionen eller andre symptomer på Alzheimers sygdom. Undersøgelsen fokuserede primært på søvn og hjernens elektriske aktivitet. Den påviser ikke en helbredelse af sygdommen eller en vending af den underliggende neurodegenerative proces. Resultaterne bør derfor ikke fortolkes som en opfordring til at skifte eksisterende medicin eller til på egen hånd at indtage nye lægemidler. Deres værdi ligger primært i at identificere en potentiel mekanisme, som yderligere forskning kan undersøge mere detaljeret.

Et nyt perspektiv på Alzheimers sygdom

Alzheimer-forskningen har længe haft stærkt fokus på patologiske proteinaflejringer og forandringer i nervecellerne. Disse aspekter er stadig vigtige. Den nye undersøgelse fremhæver imidlertid, at immunsystemets reaktion også kan spille en selvstændig rolle i visse symptomer. Mikroglia-celler kunne fungere som en slags mellemmand mellem amyloidaflejringer og reguleringen af søvnen. Hvis deres aktivitet kommer ud af balance, kan det påvirke processer, der rækker langt ud over aflejringernes umiddelbare omgivelser. Muligheden for at forbedre søvnen uden at ændre mængden af amyloid udvider således vores forståelse af sygdommen. Det tyder på, at forskellige symptomer kan være påvirket af forskellige biologiske mekanismer.

Det næste skridt er at fastslå, om de observerede processer også kan påvises i den menneskelige hjerne, og om en målrettet regulering af mikroglia-cellerne rent faktisk giver en terapeutisk fordel. Hvis det lykkes, kan dette på sigt føre til en ny tilgang til lindring af søvnforstyrrelser ved Alzheimers og potentielt forbedre livskvaliteten for de berørte. Indtil da forbliver studiets vigtigste fund af videnskabelig karakter: I musemodellen var det ikke udelukkende mængden af amyloidaflejringer, der var afgørende for søvntabet. Immuncellernes reaktion spillede også en væsentlig rolle – og kunne moduleres eksperimentelt. Undersøgelsen peger således på en lovende forskningsretning, men udgør endnu ikke en fuldt udviklet behandling. Der er behov for yderligere undersøgelser for at fastslå, om søvnen hos personer med Alzheimers kan forbedres på tilsvarende vis.