Et forskerteam ledet af forskere fra flere japanske institutioner har identificeret et stof kaldet Mic-628, der direkte påvirker kroppens indre ur. Eksperimenter viste, at Mic-628 specifikt aktiverer Per1, et centralt gen, der hjælper med at regulere den daglige bioritme hos pattedyr.

Hurtigere restitution fra jetlag i dyreforsøg

miR-628 (også kendt som miRNA-628) tilhører mikroRNA’erne, en klasse af meget korte RNA-molekyler, der ikke producerer proteiner, men styrer genreguleringen. Deres klassiske opgave er at regulere mængden af visse proteiner ved at binde sig til matchende messenger-RNA’er og bremse eller forhindre deres translation. De kan betragtes som molekylære “finjusterere”. Forskerne fandt ud af, at Mic-628 binder sig til CRY1, et protein, der normalt undertrykker aktiviteten af urgener. Denne interaktion fremmer dannelsen af et større molekylært kompleks kendt som CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628. Når dette kompleks er dannet, aktiverer det Per1 ved at virke på et specifikt DNA-sted kaldet “dual E-box”. Gennem denne mekanisme skifter Mic-628 timingen for både hjernens hovedur, der er placeret i suprachiasmatisk kerne (SCN), og uret i andre organer, herunder lungerne. Bemærkelsesværdigt nok skete disse tidsforskydninger samtidigt og var ikke afhængige af, hvornår forbindelsen blev administreret.

For at teste relevansen for praksis anvendte teamet en musemodel, der efterligner jetlag ved at fremskynde lys-mørke-cyklussen med seks timer (6 timers fremskydning af lys-mørke-fasen). Mus, der fik en enkelt oral dosis Mic-628, tilpassede sig det nye skema meget hurtigere, på fire dage i stedet for syv. Yderligere matematisk analyse viste, at denne stabile, ensidige fremrykning er drevet af en indbygget feedback-loop, der involverer PER1-proteinet, som hjælper med at stabilisere urskiftet.

Jetlag og dets virkninger

Jetlag er en midlertidig forstyrrelse af det indre ur, der opstår, når man krydser flere tidszoner på kort tid, for eksempel under langdistanceflyvninger. Det indre ur forbliver i første omgang indstillet til tiden ved afrejsepunktet, mens miljøet på destinationen følger en anden dag-nat-rytme. Dette bringer søvn, hormoner, kropstemperatur og mange metaboliske processer ud af synkronisering.

Der er to hovedtyper af jetlag. Ved jetlag mod øst skal det indre ur stilles frem, hvilket betyder, at man går tidligere i seng og vågner tidligere. Denne type opleves normalt som mere alvorlig og stressende, fordi den modarbejder det indre urs naturlige tendens. Ved vestlig jetlag forskydes den daglige rutine bagud, hvilket er mere i tråd med den biologiske rytme og derfor normalt lettere at håndtere. Derudover tales der undertiden om social jetlag, som ikke er forårsaget af rejser, men af permanent forskellige søvntider på hverdage og fridage, for eksempel ved skifteholdsarbejde eller meget uregelmæssige daglige rutiner.

Jetlag manifesterer sig på forskellige niveauer. Typiske symptomer omfatter søvnproblemer, såsom problemer med at falde i søvn eller forblive i søvn, tidlig opvågning eller svær søvnighed i dagtimerne. Derudover er der præstations- og koncentrationsproblemer, nedsat tænkeevne, nedsat opmærksomhed og hurtig træthed. Der forekommer også ofte fysiske gener, såsom hovedpine, appetitløshed, mave-tarmproblemer eller generel utilpashed. På det følelsesmæssige plan kan der forekomme irritabilitet, humørsvingninger eller en følelse af indre rastløshed.

Tilpasning til tidligere tidsplaner, såsom rejser mod øst på tværs af tidszoner eller natarbejde, kræver, at det indre ur stilles frem. Denne type tilpasning er normalt langsommere og mere stressende for kroppen end at stille uret tilbage. Almindelige tilgange såsom lyspåvirkning eller melatonin er meget afhængige af det nøjagtige tidspunkt og fører ofte til ujævne resultater.

Hvorfor det er så svært at fremskynde uret

Tilpasning til tidligere tidsplaner er særligt udfordrende for den menneskelige organisme, fordi det cirkadiske ur naturligt kører lidt længere end 24 timer. Som følge heraf har det en tendens til at forsinkes snarere end at blive fremskyndet. Hvis søvn-vågen-rytmen skal forskydes fremad, for eksempel når man rejser mod øst eller skifter fra nat- til dagarbejde, strider dette mod denne grundlæggende biologiske tendens. Som følge heraf er tilpasningen langsommere og opleves som mere stressende, både subjektivt og fysiologisk.

Når det er nødvendigt at flytte rytmen fremad, skal flere døgnrytmekontrollerede processer tilpasses samtidigt, herunder melatoninudskillelse, det natlige fald i kropskernetemperaturen, det morgenlige stigning i kortisol og opbygningen og nedbrydningen af søvntryk. Disse rytmer reagerer imidlertid med forskellige hastigheder på tidsforskydninger. I overgangsfasen resulterer dette i intern desynkronisering, hvor nogle systemer allerede reagerer på den nye tidsplan, mens andre stadig følger den gamle. Dette manifesterer sig typisk i træthed, nedsat kognitiv præstation, søvnforstyrrelser og vegetative klager.

Lys betragtes som det stærkeste eksterne tidssignal for det indre ur, men dets virkning afhænger i høj grad af eksponeringstidspunktet. Tidligt morgenlys kan fremskynde uret, mens lys om aftenen eller om natten forårsager en forsinkelse. Det tidsvindue, hvor lys udløser en fremskyndelse, er relativt snævert og varierer fra person til person. Hvis lyset bruges for tidligt eller for sent, er effekten minimal eller endda omvendt. Da den nøjagtige cirkadiske fasestatus normalt er ukendt i hverdagen, forklarer dette, hvorfor lyseksponering ofte giver inkonsekvente resultater i praksis.

Det samme gælder melatonin. Eksogent administreret melatonin fungerer primært som et tidsmæssigt signal og ikke som et klassisk søvnhjælpemiddel. Hvis det tages sent på eftermiddagen eller tidligt om aftenen, kan det fremme en fremrykning af det indre ur; hvis det derimod tages om morgenen, fører det til en forsinkelse. Også her er det effektive tidsvindue begrænset og varierer fra person til person. Forskelle i kronotype, dosis, præparat og samtidig lyseksponering bidrager til, at virkningerne af melatonin varierer meget og i nogle tilfælde slet ikke forekommer.

Fremskyndelse af det indre ur er også forbundet med øget fysiologisk stress. I tilpasningsfasen forkortes søvnen ofte, den sympatiske aktivitet øges, og der sker ændringer i søvnarkitekturen, såsom en reduktion i dyb søvn og REM-søvn. Gentagen eller kronisk fejltilpasning kan også føre til ændringer i hormonelle og inflammatoriske markører. Samlet set tvinges organismen til aktivitet og vågenhed på et tidspunkt, hvor den stadig er biologisk programmeret til hvile. Da Mic-628 konsekvent fremskynder uret uanset tidspunktet for administration, tilbyder det en fundamentalt anderledes farmakologisk tilgang til cirkadisk tilpasning.

Hvad er det næste skridt for Mic-628?

Forskerne planlægger at fortsætte med at undersøge Mic-628 for bedre at forstå dets sikkerhed og effektivitet i yderligere dyreforsøg og hos mennesker. Da lægemidlet pålideligt fremskynder det indre ur gennem en klart defineret biologisk vej, kunne det blive en model for et “smart lægemiddel” til behandling af jetlag, søvnproblemer forbundet med skifteholdsarbejde og andre lidelser forårsaget af døgnrytmeforstyrrelser.

Et aktivt stof, der specifikt fremskynder det indre ur, ville være særligt nyttigt for mennesker, hvis døgnrytme regelmæssigt kommer ud af synkronisering:

• Rejsende på tværs af flere tidszoner: Langdistanceflyvninger mod øst forårsager ofte jetlag. Ved specifikt at fremskynde det indre ur kan man hjælpe mennesker med at tilpasse sig den nye lokale tid hurtigere.
• Skifteholdsarbejdere: Mennesker, der regelmæssigt arbejder om natten eller har skiftende vagter, lider ofte af kronisk ubalance i deres indre ur. Et lægemiddel kunne lette tilpasningen og reducere træthed om dagen.
• Personer med døgnrytmeforstyrrelser: Disse omfatter for eksempel patienter med forsinket søvnfasesyndrom, hvis indre ur går for sent. En målrettet fremskyndelse kunne gøre det lettere at falde i søvn på normale tidspunkter.