La enfermedad de Alzheimer suele alterar los hábitos cotidianos de una persona. Los trastornos del sueño, las inquietas vueltas en la cama y las frecuentes siestas diurnas son signos comunes de alerta temprana. En fases más avanzadas, los pacientes suelen sufrir «sundowning», un periodo de mayor confusión e inquietud que suele producirse por la noche. Estos patrones sugieren una estrecha relación entre la progresión de la enfermedad de Alzheimer y el sistema circadiano, el reloj interno del cuerpo que regula el sueño, la vigilia y otros ciclos biológicos diarios. Hasta hace poco, sin embargo, los científicos no tenían del todo claro hasta qué punto este vínculo era realmente profundo.

82 genes asociados al riesgo de Alzheimer

Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis ha utilizado modelos de ratón para demostrar que la enfermedad de Alzheimer altera el ritmo circadiano en determinadas células cerebrales. Esta alteración modifica cómo y cuándo se activan y desactivan cientos de genes, modificando importantes procesos que contribuyen al buen funcionamiento del cerebro. Sus hallazgos, publicados en Nature Neuroscience, sugieren que restaurar o estabilizar estos ritmos internos podría abrir una nueva vía para tratar la enfermedad de Alzheimer.

«Hay 82 genes asociados al riesgo de padecer Alzheimer, y hemos descubierto que el ritmo circadiano controla la actividad de aproximadamente la mitad de ellos», explica el Dr. Erik S. Musiek, catedrático de Neurología Charlotte & Paul Hagemann de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, quien dirigió el estudio. En ratones criados como modelos de la enfermedad, estos genes ya no seguían sus patrones diarios habituales. «Saber que muchos de estos genes del Alzheimer están regulados por el ritmo circadiano nos da la oportunidad de encontrar formas de identificar tratamientos terapéuticos que puedan manipularlos y prevenir la progresión de la enfermedad.»

La carga de los trastornos del sueño

Musiek, que codirige el Centro de Ritmos Biológicos y Sueño (COBRAS) de la Facultad de Medicina de la WashU y está especializado en envejecimiento y demencia, señaló que los trastornos del sueño son uno de los problemas más comunes de los que informan los cuidadores de enfermos de Alzheimer. Sus trabajos anteriores demostraron que los cambios en el sueño comienzan años antes de que se produzca la pérdida de memoria.

Además de agotar a pacientes y cuidadores, estas alteraciones provocan un estrés que puede acelerar la progresión de la enfermedad. Para romper este ciclo, dice, primero hay que averiguar dónde empieza. El sistema circadiano del organismo regula alrededor del 20% de todos los genes del genoma humano y controla procesos vitales como la digestión, la respuesta inmunitaria y los ciclos de sueño y vigilia.

En investigaciones anteriores, Musiek identificó una proteína llamada YKL-40 que experimenta fluctuaciones naturales a lo largo del día y ayuda a regular los niveles normales de amiloide en el cerebro. Un exceso de YKL-40, asociado al riesgo de Alzheimer en humanos, puede desencadenar la acumulación de amiloide, una proteína pegajosa que forma placas, uno de los rasgos distintivos de la enfermedad.

El efecto del amiloide en los mecanismos de sincronización del cerebro

Dado que los síntomas del Alzheimer siguen un patrón que se repite a diario, el equipo sospechó que otras proteínas y genes regulados por el ritmo circadiano podrían estar implicados. En el nuevo estudio, examinaron la actividad génica en los cerebros de ratones que habían desarrollado depósitos de amiloide, así como en ratones jóvenes sanos y ratones viejos sin placas. Se tomaron muestras cada dos horas durante un periodo de 24 horas para observar cómo cambiaba la expresión génica a lo largo del ciclo circadiano.

Los investigadores descubrieron que los depósitos de amiloide alteraban el ritmo normal de cientos de genes en dos tipos importantes de células cerebrales: la microglía y los astrocitos. La microglía actúa como célula inmunitaria del cerebro, eliminando residuos y sustancias nocivas, mientras que los astrocitos apoyan la comunicación entre neuronas y mantienen su función saludable. Muchos de los genes afectados son normalmente responsables de la capacidad de la microglía para eliminar productos de desecho, incluido el amiloide. Aunque estos genes no estaban completamente desactivados, su secuencia y sincronización habituales estaban alteradas, lo que debilitaba el sistema coordinado del cerebro para eliminar toxinas.

Nuevos ritmos y posibles terapias

El estudio también demostró que las placas amiloides parecían generar nuevos patrones rítmicos en genes que normalmente no siguen un ciclo diario. Muchos de estos genes están implicados en la inflamación o en la respuesta del cerebro al estrés y los desequilibrios. Según Musiek, estos hallazgos sugieren que las terapias dirigidas a ajustar los ritmos circadianos en microglía y astrocitos podrían favorecer una actividad cerebral más saludable.

«Aún nos queda mucho por comprender, pero la clave es que estamos intentando manipular el reloj de alguna manera, para reforzarlo, debilitarlo o apagarlo en determinados tipos celulares», afirmó. «En última instancia, esperamos aprender a optimizar el sistema circadiano para prevenir la deposición de amiloide y otros aspectos de la enfermedad de Alzheimer».