Un nuevo tratamiento para la apnea obstructiva del sueño ofrece esperanza a las personas que no toleran la mascarilla CPAP. El fármaco AD109 se toma una vez al día, por la noche, y está diseñado no solo para tratar los síntomas, sino también para actuar sobre uno de los mecanismos clave de la enfermedad: la pérdida de tono muscular en las vías respiratorias superiores durante el sueño. Los resultados de un amplio ensayo de fase III muestran mejoras significativas en las pausas respiratorias y la privación nocturna de oxígeno. Sin embargo, el AD109 aún no es un medicamento autorizado. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aceptado la solicitud de comercialización para su revisión. La decisión podría tomarse en 2027.

¿Qué ocurre en la apnea del sueño?

La apnea obstructiva del sueño—AOS, por sus siglas en inglés— es uno de los trastornos respiratorios relacionados con el sueño más comunes. Durante el sueño, los músculos de la garganta se relajan. En algunas personas, esta relajación es suficiente para provocar que las vías respiratorias superiores se estrechen significativamente o incluso se cierren por completo. El resultado: la respiración se detiene repetidamente.

El cuerpo reacciona ante esto con una caída del nivel de oxígeno en la sangre. Al mismo tiempo, aumenta el impulso respiratorio y el cerebro desencadena breves respuestas de despertar. A menudo, la persona afectada no es consciente de ello a la mañana siguiente. Sin embargo, el sueño se interrumpe repetidamente. Este proceso puede producirse docenas o incluso cientos de veces por noche.

Entre los signos típicos se incluyen los ronquidos fuertes, las pausas respiratorias observables, despertarse sobresaltado o jadeando en busca de aire durante la noche y una fatiga diurna pronunciada. También pueden aparecer problemas de concentración y dolores de cabeza matutinos. La Academia Americana de Medicina del Sueño señala que la AOS no tratada puede afectar significativamente a la salud y a la calidad de vida.

¿Por qué es problemática la falta de oxígeno?

La apnea del sueño es mucho más que simples ronquidos. Durante una pausa respiratoria, las vías respiratorias superiores se cierran, de modo que llega poco o ningún aire a los pulmones durante un breve periodo de tiempo. Esto provoca que el nivel de oxígeno en la sangre descienda. Al mismo tiempo, aumenta el nivel de dióxido de carbono. El cerebro detecta el cambio en la respiración y provoca un breve despertar para reabrir las vías respiratorias. Las personas afectadas suelen ser inconscientes de ello, pero su sueño se ve interrumpido repetidamente.

En casos graves de apnea del sueño, este proceso puede repetirse docenas o incluso cientos de veces por noche. El cuerpo entra repetidamente en una especie de estado de alarma: la frecuencia cardíaca y la presión arterial pueden dispararse brevemente, se activa la respuesta al estrés y los vasos sanguíneos se ven sometidos a una gran tensión. El ciclo constante de privación de oxígeno seguido de una normalización también puede favorecer procesos inflamatorios y el denominado estrés oxidativo.

A largo plazo, la AOS no tratada se asocia, por lo tanto, a un mayor riesgo de hipertensión arterial y diversas enfermedades cardiovasculares. Además, los numerosos despertares breves pueden interferir en un sueño reparador. Como resultado, a pesar de una duración del sueño aparentemente adecuada, las personas afectadas suelen sentirse cansadas, desconcentradas o menos productivas al día siguiente.

Por eso, un tratamiento eficaz no consiste únicamente en reducir los ronquidos. Lo fundamental es que las vías respiratorias permanezcan abiertas de la forma más constante posible durante el sueño, que disminuya el número de pausas respiratorias y que el cuerpo reciba un aporte adecuado de oxígeno. Precisamente por eso, a la hora de evaluar nuevas terapias, son importantes, además del índice de apnea-hipopnea, medidas como la desaturación de oxígeno y la denominada carga hipóxica.

¿Por qué la CPAP ha sido hasta ahora el tratamiento de referencia?

El tratamiento más importante y consolidado para la AOS es la terapia PAP, en particular la CPAP. Consiste en suministrar de forma continua una suave presión positiva de aire a través de una máscara. Esta presión mantiene la garganta abierta durante el sueño, lo que evita muchas pausas respiratorias. La AASM recomienda la CPAP o la APAP para el tratamiento continuado de adultos con AOS. El problema: una terapia eficaz solo funciona si se utiliza realmente. A algunos pacientes les resulta incómoda la mascarilla, sufren sequedad nasal o bucal, les molesta el flujo de aire o, sencillamente, no se adaptan al dispositivo en general. Otros rechazan de plano la terapia PAP. Aquí es precisamente donde entra en juego el desarrollo del AD109.

AD109: ¿qué hay detrás del comprimido?

El AD109 combina dos principios activos: aroxibutinina y atomoxetina. La combinación de dosis fija consta de 2,5 mg de aroxibutinina y 75 mg de atomoxetina, y se toma una vez al día antes de acostarse. Este enfoque difiere fundamentalmente de la CPAP. La CPAP mantiene abiertas las vías respiratorias desde el exterior mediante presión de aire. El AD109, por su parte, está diseñado para reforzar los músculos que mantienen abiertas las vías respiratorias superiores durante el sueño. En pocas palabras: el objetivo del comprimido es ayudar a evitar que la garganta se colapse con tanta facilidad. La atomoxetina influye en la señalización noradrenérgica en este proceso. La aroxibutinina actúa sobre los receptores muscarínicos. La combinación tiene como objetivo aumentar la actividad y el tono de los músculos de las vías respiratorias superiores durante el sueño. Así pues, el AD109 adopta un enfoque relativamente nuevo para el tratamiento de la AOS: pretende tratar no solo la obstrucción de las vías respiratorias, sino también parte de la causa neuromuscular que puede contribuir al colapso.

¿Qué reveló el amplio estudio de fase III?

En el denominado estudio SynAIRgy, se examinó a 646 adultos con AOS leve, moderada o grave. El estudio se llevó a cabo en 69 centros de EE. UU. y Canadá y duró seis meses. Todos los participantes compartían la característica común de que no toleraban o rechazaban el tratamiento con PAP. Alrededor del 35 % padecía AOS leve, el 42 % padecía AOS moderada y el 23 % padecía AOS grave. El estudio fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, criterios importantes para determinar el efecto real de un medicamento de la forma más fiable posible. El hallazgo clave se refiere al índice de apnea-hipopnea (IAH).

El IAH indica cuántas pausas respiratorias completas y reducciones significativas de la respiración se producen por hora de sueño. Cuanto mayor es el valor, más grave es la apnea del sueño. Con el AD109, el IAH se redujo en un 55,6 % en la semana 26. Con el placebo, la reducción correspondiente fue significativamente menor. La diferencia entre los grupos fue altamente significativa desde el punto de vista estadístico. También se observó un efecto claro en cuanto a la privación nocturna de oxígeno. La denominada «carga hipóxica» —es decir, la duración e intensidad de la exposición del organismo a la privación de oxígeno durante la noche— se redujo en aproximadamente un 60,5 %. El índice de desaturación de oxígeno también mejoró significativamente.

En algunos pacientes, la apnea del sueño se atenuó significativamente

No solo resulta interesante el efecto medio. En el 39,6 % de los participantes tratados con AD109, el IAH se redujo al menos a la mitad. Al final del estudio, el 22,3 % alcanzó un IAH inferior a cinco episodios por hora —un rango que se considera indicativo del control de la AOS—. El efecto se observó tanto en personas con AOS leve, moderada y grave. También se observaron efectos comparables en participantes con y sin obesidad. Las mejoras iniciales ya eran evidentes tras cuatro semanas y persistieron hasta el final del estudio de seis meses.

Esto es importante porque la apnea del sueño no es una afección uniforme. Para algunas personas, por ejemplo, el peso corporal desempeña un papel fundamental, mientras que para otras son más decisivos los factores anatómicos o el funcionamiento de los músculos de las vías respiratorias superiores.

Una pastilla aún no sustituye a la CPAP

A pesar de los resultados positivos, el AD109 no debe describirse como una «versión mejorada de la CPAP». La CPAP sigue siendo un tratamiento consolidado y recomendado por las guías clínicas. El AD109 —si se aprueba— sería principalmente una opción adicional para aquellas personas en las que la PAP no funciona, no se tolera o no se acepta.

Además, el estudio SynAIRgy se centró específicamente en personas que no podían tolerar la PAP o se negaban a utilizarla. Por lo tanto, los resultados no pueden generalizarse sin más a todas las personas con apnea del sueño. Otro punto importante: aunque un IAS más bajo es un objetivo clave del tratamiento, no es automáticamente sinónimo de una reducción demostrada de los infartos, los accidentes cerebrovasculares o la mortalidad. Se necesitan otros estudios a más largo plazo para evaluar dichos resultados clínicos a largo plazo.

¿Qué efectos secundarios se produjeron?

Incluso con un medicamento que podría servir como alternativa a la mascarilla CPAP, la tolerabilidad debe evaluarse cuidadosamente. En general, se describió que el AD109 se toleraba bien; sin embargo, algunos pacientes experimentaron efectos secundarios. Estos incluyeron principalmente sequedad bucal, insomnio y náuseas; además, se notificaron dificultades para orinar. Según el fabricante, la mayoría de los efectos secundarios fueron de leves a moderados.

Alrededor del 21 % de los participantes interrumpió el tratamiento debido a los efectos secundarios. Se trata de una consideración importante para una terapia dirigida a una enfermedad crónica: un comprimido no solo debe ser eficaz, sino también bien tolerado a largo plazo.

El insomnio resulta especialmente interesante en este contexto, ya que el AD109 está destinado a mejorar la respiración nocturna sin interferir en el sueño. Por lo tanto, solo con un uso más generalizado quedará claro si los efectos secundarios son aceptables a largo plazo en la vida cotidiana. La tolerabilidad desempeñará un papel importante, junto con la eficacia, en caso de que el AD109 llegue a aprobarse.

Por qué este avance sigue siendo relevante

El AD109 sigue en proceso de aprobación y, por el momento, no es un tratamiento estándar autorizado para la apnea del sueño. Sin embargo, ya se ha dado el paso decisivo: Apnimed ha presentado la solicitud de nuevo fármaco (NDA) ante la FDA, y la agencia aceptó oficialmente la solicitud para su revisión en julio de 2026. Esto aún no significa que se vaya a aprobar. La FDA está evaluando ahora la eficacia y la seguridad del medicamento, así como todo el conjunto de datos. La fecha prevista inicialmente según la ley PDUFA era el primer trimestre de 2027. Esto significa que el año que viene podría tomarse una decisión sobre si el AD109 se aprobará realmente en EE. UU. como nuevo tratamiento farmacológico para la apnea obstructiva del sueño.

La verdadera importancia del AD109 puede residir menos en el hecho de que, en el futuro, un comprimido sustituya simplemente a la máscara CPAP. Lo más interesante es que nuestra comprensión de la apnea del sueño está cambiando. Durante mucho tiempo, la AOS se consideró principalmente un problema mecánico: durante el sueño, la garganta se colapsa, por lo que hay que aplicar presión para mantenerla abierta. Hoy en día, está más claro que interactúan varios factores, entre ellos la anatomía de las vías respiratorias superiores, la actividad de los músculos respiratorios, el control de la respiración y la respuesta del cerebro a los cambios en la respiración.

El AD109 se centra en uno de estos factores. Si se confirman sus beneficios en futuros ensayos clínicos y la FDA aprueba el fármaco, podría suponer la primera vez que se dispone de un tratamiento oral dirigido específicamente a los mecanismos neuromusculares de la AOS. Para los pacientes que no toleran la máscara de CPAP, esto supondría una importante opción adicional. Sin embargo, un prometedor ensayo de fase III no se traduce automáticamente en un nuevo tratamiento de referencia. Solo la revisión regulatoria y la experiencia con su uso generalizado revelarán la importancia real que tendrá finalmente el AD109.