Choroba Alzheimera często zaburza codzienne nawyki danej osoby. Zaburzenia snu, niespokojne przewracanie się i częste drzemki w ciągu dnia są powszechnymi wczesnymi sygnałami ostrzegawczymi. W późniejszych stadiach, pacjenci często cierpią na „zachód słońca”, okres zwiększonej dezorientacji i niepokoju, który zwykle występuje wieczorem. Wzorce te sugerują ścisły związek między postępem choroby Alzheimera a układem okołodobowym – wewnętrznym zegarem organizmu, który reguluje sen, czuwanie i inne codzienne cykle biologiczne. Jednak do niedawna naukowcy nie byli do końca pewni, jak głęboki jest ten związek.

82 geny związane z ryzykiem choroby Alzheimera

Zespół naukowców z Washington University School of Medicine w St. Louis wykorzystał modele mysie, aby wykazać, że choroba Alzheimera zaburza rytm dobowy w niektórych komórkach mózgu. Zaburzenie to zmienia sposób i czas włączania i wyłączania setek genów, zmieniając ważne procesy, które przyczyniają się do prawidłowego funkcjonowania mózgu. Ich odkrycia, opublikowane w Nature Neuroscience, sugerują, że przywrócenie lub ustabilizowanie tych wewnętrznych rytmów może otworzyć nowe podejście do leczenia choroby Alzheimera.

„Istnieją 82 geny związane z ryzykiem choroby Alzheimera, a my odkryliśmy, że rytm okołodobowy kontroluje aktywność około połowy z tych genów” – powiedział dr Erik S. Musiek, profesor neurologii Charlotte & Paul Hagemann w WashU Medicine, który kierował badaniem. U myszy hodowanych jako modele choroby, geny te nie działały już zgodnie ze swoimi zwykłymi codziennymi wzorcami. „Wiedza o tym, że wiele z tych genów Alzheimera jest regulowanych przez rytm okołodobowy, daje nam możliwość znalezienia sposobów na zidentyfikowanie terapii, które mogą nimi manipulować i zapobiegać postępowi choroby”.

Obciążenie związane z zaburzeniami snu

Musiek, który współkieruje Centrum Biologicznych Rytmów i Snu (COBRAS) w WashU Medicine i specjalizuje się w starzeniu się i demencji, zauważył, że zaburzenia snu są jednym z najczęstszych problemów zgłaszanych przez opiekunów pacjentów z chorobą Alzheimera. Jego wcześniejsze prace wykazały, że zmiany snu zaczynają się na wiele lat przed wystąpieniem utraty pamięci.

Oprócz wyczerpania pacjentów i opiekunów, zaburzenia te powodują stres, który może przyspieszyć postęp choroby. Jak powiedział, aby przerwać ten cykl, musimy najpierw dowiedzieć się, gdzie się zaczyna. System okołodobowy organizmu reguluje około 20% wszystkich genów w ludzkim genomie i kontroluje ważne procesy, takie jak trawienie, odpowiedź immunologiczna i cykle snu i czuwania.

W poprzednich badaniach Musiek zidentyfikował białko o nazwie YKL-40, które podlega naturalnym wahaniom w ciągu dnia i pomaga regulować normalny poziom amyloidu w mózgu. Zbyt duża ilość YKL-40, która jest związana z ryzykiem choroby Alzheimera u ludzi, może powodować gromadzenie się amyloidu – lepkiego białka, które tworzy blaszki, jedną z cech charakterystycznych choroby.

Wpływ amyloidu na mechanizmy czasowe mózgu

Ponieważ objawy choroby Alzheimera powtarzają się codziennie, zespół podejrzewał, że mogą być w to zaangażowane inne białka i geny regulowane rytmem dobowym. W nowym badaniu zbadano aktywność genów w mózgach myszy, u których rozwinęły się złogi amyloidu, a także u zdrowych młodych myszy i starszych myszy bez blaszek miażdżycowych. Próbki pobierano co dwie godziny przez okres 24 godzin, aby śledzić zmiany ekspresji genów w cyklu dobowym.

Naukowcy odkryli, że złogi amyloidu zakłóciły normalny rytm setek genów w dwóch ważnych typach komórek mózgowych – mikrogleju i astrocytach. Mikroglej działa jak komórki odpornościowe mózgu, usuwając odpady i szkodliwe substancje, podczas gdy astrocyty wspierają komunikację między neuronami i utrzymują ich zdrowe funkcjonowanie. Wiele z uszkodzonych genów jest normalnie odpowiedzialnych za zdolność mikrogleju do usuwania produktów przemiany materii, w tym amyloidu. Chociaż geny te nie zostały całkowicie wyłączone, ich zwykła sekwencja i czas zostały zakłócone, osłabiając skoordynowany system usuwania toksyn z mózgu.

Nowe rytmy i potencjalne terapie

Badanie wykazało również, że blaszki amyloidowe wydają się generować nowe rytmiczne wzorce w genach, które normalnie nie podlegają codziennemu cyklowi. Wiele z tych genów jest zaangażowanych w stan zapalny lub reakcję mózgu na stres i brak równowagi. Według Musiek, odkrycia te sugerują, że terapie mające na celu dostosowanie rytmów okołodobowych w mikrogleju i astrocytach mogą wspierać zdrowszą aktywność mózgu.

„Musimy jeszcze wiele zrozumieć, ale kluczowe jest to, że próbujemy w jakiś sposób manipulować zegarem, aby go wzmocnić, osłabić lub wyłączyć w niektórych typach komórek” – powiedział. „Ostatecznie mamy nadzieję dowiedzieć się, jak zoptymalizować system okołodobowy, aby zapobiec odkładaniu się amyloidu i innym aspektom choroby Alzheimera”.