Praktycznie każda komórka w ludzkim ciele posiada wewnętrzny zegar. Zegary te są kontrolowane przez centralny zegar w mózgu. W normalnym, biologicznym procesie zwanym synchronizacją, zegar centralny koordynuje codzienne rytmy w organizmie, tak aby każda komórka i tkanka rozpoznawała tę samą zewnętrzną porę dnia. Znajomość lokalnego czasu pomaga naszym ciałom regulować podstawowe procesy, takie jak czas snu i czuwania, czas jedzenia i temperaturę, a także wiele innych ważnych funkcji.

Ale śmiertelny najeźdźca odmierza czas w ten sam sposób. Glejak to agresywny, nieuleczalny guz mózgu, który jest najczęstszym złośliwym nowotworem mózgu u dorosłych. Nowe badania przeprowadzone na Uniwersytecie Waszyngtona w St. Louis pokazują, że glejak ma wewnętrzny zegar i synchronizuje swój rytm dobowy z rytmem gospodarza – i wykorzystuje ten rytm. W ten sposób guzy mózgu rosną w odpowiedzi na codzienne uwalnianie przez gospodarza hormonów steroidowych, takich jak kortyzol.

Jak guzy glejaka reagują na leki

Naukowcy z WashU odkryli, że blokowanie sygnałów okołodobowych znacznie spowalnia wzrost glejaka i postęp choroby. Proces ten zadziałał zarówno w komórkach w naczyniu hodowlanym, jak i u zwierząt noszących guzy, jak wykazano w badaniu opublikowanym w Cancer Cell. „Glejak jest kontrolowany przez hormony wydzielane przez ten sam centralny zegar w gospodarzu, który ustala regularne rytmy dobowe organizmu” – powiedział dr Erik D. Herzog, Viktor Hamburger Distinguished Professor i profesor biologii w Arts & Sciences, starszy autor badania. „Blokując codzienny wzrost sygnalizacji glukokortykoidowej, rytmy okołodobowe glejaka są oddzielone od rytmów gospodarza, a postęp choroby jest znacznie spowolniony u myszy z guzem”. „Nasze wcześniejsze badania pomogły nam dostrzec pewien wzorzec” – powiedziała dr Maria F. Gonzalez-Aponte, pierwsza autorka badania. „Niezależnie od tego, czy przyglądaliśmy się danym klinicznym, komórkom pochodzącym od pacjentów, czy myszom z guzami modelowymi glejaka, chemioterapia zawsze działała najlepiej w normalnych godzinach czuwania. To doprowadziło nas do pomysłu, że guzy te znały porę dnia na zewnątrz”.

Odkrycia te są ważne po części dlatego, że wpływają na sposób, w jaki guzy glejaka reagują na lek o nazwie deksametazon (DEX). DEX jest syntetycznym steroidem często podawanym pacjentom z glejakiem w celu zmniejszenia obrzęku mózgu po radioterapii i operacji. Badanie to wykazało, że podawanie DEX rano promuje wzrost guza u myszy, podczas gdy podawanie go wieczorem hamuje wzrost.

Przez wiele lat stosowanie DEX w glejaku było kontrowersyjne, a badania wykazywały zarówno działanie promujące wzrost, jak i hamujące wzrost” – powiedział Gonzalez-Aponte. Wiedząc, że glejak ma rytm dobowy, naukowcy natychmiast zastanowili się, czy pora dnia podawania DEX może wyjaśnić te różne wyniki i wydaje się, że tak.

Ustawianie zegara

Każdego dnia, tuż przed przebudzeniem osoby lub zwierzęcia – w odpowiedzi na światło i inne sygnały środowiskowe – mózg wysyła sygnał do nadnerczy, aby uwolniły przypływ hormonów steroidowych zwanych glukokortykoidami. Hormony te są zaangażowane w dobrze znaną reakcję walki lub ucieczki. Ale regulują one również wiele innych ważnych procesów biologicznych, w tym metabolizm i obronę immunologiczną. W normalnych warunkach poziom glukokortykoidów wzrasta dramatycznie każdego dnia, zanim się obudzimy” – powiedziała Gonzalez-Aponte. Ona i Herzog postawili hipotezę, że glejak reaguje na tę niezawodną codzienną eksplozję glukokortykoidów, aby zsynchronizować swój zegar z zegarem gospodarza.

Aby przetestować ten pomysł, Gonzalez-Aponte najpierw chciała sprawdzić, czy może zakłócić poczucie czasu guza poprzez zresetowanie rytmu dobowego gospodarza. Umieściła myszy z guzami w klatkach, które można było rozjaśnić lub zaciemnić za pomocą timera. Włączając światła o różnych porach, Gonzalez-Aponte nakłoniła myszy do przyjęcia odwrotnego harmonogramu. Mogła stwierdzić, że to działa, obserwując, kiedy myszy zaczynają biegać w swoich kołach każdego dnia.

Gdy myszy dostosowały się do nowego, odwróconego harmonogramu, naukowcy monitorowali komórki nowotworowe w guzach w ich mózgach pod kątem zmian. Zastosowali nowatorską metodę mapowania ekspresji genów zegarowych w komórkach nowotworowych u swobodnie poruszających się myszy – zbierając dane co minutę przez kilka dni. Naukowcy zaobserwowali, że dwa geny zegarowe w komórkach nowotworowych, Bmal1 i Per2, zmieniały swoje harmonogramy, gdy myszy zmieniały swoje harmonogramy. Odkryli, że Bmal1 i Per2 robią to samo, co mysz w kole. Oznacza to, że komórki nowotworowe zsynchronizowały swoje rytmy dobowe, gdy mysz zsynchronizowała swoją aktywność lokomotoryczną. Podobnie, gdy myszy budziły się i spały zgodnie z własnymi cyklami dobowymi bez żadnych środowiskowych wskazówek czasowych, guzy pozostawały zsynchronizowane z gospodarzem.

Co to oznacza dla leczenia

Glukokortykoidy to tylko jeden z sygnałów okołodobowych, które, jak wykazano, synchronizują zegary w komórkach organizmu. Jednak glikokortykoidy są ważne w kontekście leczenia raka, ponieważ syntetyczne wersje tych hormonów steroidowych są czasami stosowane w dużych dawkach w leczeniu objawów, które pojawiają się u pacjentów z rakiem po operacji i leczeniu. DEX jest jednym z tych syntetycznych glikokortykoidów. Jest on często podawany jako dodatek do chemioterapii i może być podawany pacjentom z glejakiem wielopostaciowym w celu zmniejszenia obrzęku mózgu występującego po operacji i radioterapii. Pomimo jego powszechnego stosowania, lekarze i naukowcy nadal zgłaszają mieszane wyniki stosowania DEX. Niektóre badania wykazały, że DEX ma działanie hamujące rozwój guza, podczas gdy inne wykazały, że DEX promuje proliferację komórek glejaka. Gonzalez-Aponte i Herzog postawili hipotezę, że jeśli glejak ma swój własny, niezawodny rytm okołodobowy, to jego odpowiedź na DEX – syntetyczny hormon glukokortykoidowy – może się różnić w zależności od pory dnia, w której DEX był podawany.

Zaprojektowali oni serię dodatkowych eksperymentów, które wykazały, że glukokortykoidy promują lub hamują wzrost komórek glejaka w zależności od pory dnia. U myszy z guzami mózgu glejaka naukowcy odkryli, że rozmiar guza znacznie wzrósł, gdy DEX był podawany rano w porównaniu do wieczornego lub kontrolnego podawania. Te odkrycia na myszach mają wpływ na stosowanie glikokortykoidów, takich jak DEX, w klinice. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy istnieją pory dnia, w których DEX może być stosowany w celu zmniejszenia obrzęku mózgu bez promowania wzrostu glejaków. Naukowcy wykorzystali dane z publicznie dostępnej bazy danych nowotworów i odkryli, że pacjenci z glejakiem żyją o 60% dłużej, jeśli ich guz wyraża mniej receptora glukokortykoidowego. Zachęca ich to do przeprowadzenia badań klinicznych mających na celu uniknięcie porannego leczenia DEX.