Połączenie modelowania matematycznego i eksperymentów identyfikuje różnicę w molekularnym zegarze neuronów zegara nadrzędnego i podrzędnego u Drosophila. Rozwiązuje to długotrwałą tajemnicę mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za paradoksalne właściwości zegara okołodobowego (~24-godzinnego), takie jak wytrzymałość (silne rytmy) i plastyczność (elastyczna adaptacja).

Jak regulowany jest nasz rytm dobowy

Od maleńkich muszek owocowych po ludzi, wszystkie zwierzęta na Ziemi utrzymują swój rytm dob owy za pomocą wewnętrznego zegara dobowego. Zegar dobowy umożliwia organizmom przechodzenie rytmicznych zmian w ich zachowaniu i fizjologii w oparciu o 24-godzinny cykl dobowy. Na przykład, nasz własny zegar biologiczny nakazuje naszemu mózgowi uwalnianie melatoniny, hormonu promującego sen, w nocy. Odkrycie molekularnego mechanizmu zegara okołodobowego zostało nagrodzone w 2017 roku Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny. Zgodnie z naszą obecną wiedzą, nie ma centralnego zegara odpowiedzialnego za nasze cykle dobowe. Zamiast tego mechanizm ten funkcjonuje w hierarchicznej sieci, w której istnieje „zegar główny” i „oscylatory podrzędne”.

Zegar główny odbiera różne sygnały wejściowe ze środowiska, takie jak światło. Zegar główny kontroluje następnie oscylator podrzędny, który reguluje różne parametry wyjściowe, takie jak sen, odżywianie i metabolizm. Pomimo różnych funkcji neuronów rozrusznikowych, wiadomo, że mają one wspólne mechanizmy molekularne, które są dobrze zachowane we wszystkich formach życia. Na przykład, wzajemnie połączone systemy wielu transkrypcyjno-translacyjnych pętli sprzężenia zwrotnego (TTFL) składające się z białek zegara jądrowego zostały szczegółowo zbadane u muszek owocowych.

Zegar główny i zegar podrzędny działają poprzez różne mechanizmy molekularne

Wciąż jednak pozostaje wiele do odkrycia na temat naszego własnego zegara biologicznego. Hierarchicznie zorganizowana natura neuronów zegara nadrzędnego i podrzędnego prowadzi do powszechnego założenia, że mają one identyczne molekularne mechanizmy zegarowe. Jednocześnie różne role, jakie odgrywają w regulacji rytmów ciała, rodzą pytanie, czy mogą funkcjonować z różnymi zegarami molekularnymi. KIM Jae Kyoung i KIM Eun Young, naukowcy z Institute for Basic Science (IBS) i Ajou University, wykorzystali połączenie podejścia matematycznego i eksperymentalnego z wykorzystaniem muszek owocowych, aby odpowiedzieć na to pytanie. Zespół odkrył, że zegar główny i zegar podrzędny działają poprzez różne mechanizmy molekularne.

Białko rytmu okołodobowego o nazwie PER jest produkowane zarówno w neuronach nadrzędnych, jak i podrzędnych muszki owocowej i jest degradowane w różnym tempie w zależności od pory dnia. Wcześniej zespół odkrył, że neurony zegara głównego (_sLNvs) i neurony zegara podrzędnego (_DN1ps) w mutantach typu dzikiego i Clk-Δ u Drosophila mają różne profile PER. Sugerowało to, że może istnieć różnica w mechanizmach zegara molekularnego między neuronami zegara nadrzędnego i podrzędnego.

Jednak ze względu na złożoność zegara molekularnego trudno było zidentyfikować przyczynę tych różnic. Zespół opracował zatem model matematyczny opisujący molekularny mechanizm zegara głównego i podrzędnego. Wszystkie możliwe różnice molekularne między neuronami zegara nadrzędnego i podrzędnego były następnie systematycznie badane za pomocą symulacji komputerowych. Model przewidywał, że PER jest produkowany wydajniej w zegarze głównym, a następnie degradowany szybciej niż w neuronach zegara podrzędnego. Przewidywania te zostały następnie potwierdzone w eksperymentach na zwierzętach.

Kiedy zegar okołodobowy traci swoją wytrzymałość i elastyczność, mogą wystąpić zaburzenia snu okołodobowego

Dlaczego zatem neurony zegara głównego mają tak różne właściwości molekularne od neuronów zegara podrzędnego? Aby odpowiedzieć na to pytanie, zespół badawczy ponownie połączył symulacje modeli matematycznych z eksperymentami. Odkryli oni, że szybsza synteza PER w neuronach zegara nadrzędnego umożliwia im generowanie zsynchronizowanych rytmów o wysokiej amplitudzie. Generowanie tak silnego rytmu o wysokiej amplitudzie ma kluczowe znaczenie dla wysyłania wyraźnych sygnałów do neuronów zegara podrzędnego. Jednak tak silne rytmy są generalnie niekorzystne, jeśli chodzi o adaptację do zmian środowiskowych. Obejmują one naturalne przyczyny, takie jak różne godziny dzienne latem i zimą, a także bardziej ekstremalne sztuczne przypadki, takie jak jet lag po podróży międzynarodowej.

Dzięki specjalnej właściwości neuronów zegara głównego, mogą one ulegać rozproszeniu fazy, gdy normalny cykl światło-ciemność zostaje zakłócony, powodując dramatyczny spadek poziomu PER. Neurony zegara głównego mogą następnie łatwo dostosować się do nowego cyklu dobowego. Plastyczność naszego zegara głównego wyjaśnia, dlaczego możemy szybko dostosować się do nowej strefy czasowej po lotach międzynarodowych po zaledwie krótkiej fazie jet lag. Mamy nadzieję, że wyniki tego badania będą miały implikacje kliniczne w leczeniu różnych zaburzeń, które wpływają na nasz rytm dobowy w przyszłości. Główny badacz Kim wyjaśnił: „Kiedy zegar okołodobowy traci swoją solidność i elastyczność, mogą wystąpić zaburzenia snu okołodobowego. Ponieważ badanie to identyfikuje mechanizm molekularny, który generuje solidność i elastyczność zegara okołodobowego, może ułatwić identyfikację przyczyny i strategii leczenia okołodobowych zaburzeń snu”.