Narušenie cirkadiánneho rytmu, ktorý sa prirodzene mení v 24-hodinovom cykle, súvisí s ochorením srdca, ale nie je jasné, ako k nemu dochádza. Výskumný tím z Baylor College of Medicine a spolupracujúcich inštitúcií skúmal funkciu proteínu Rev-erbα/β, kľúčovej zložky cirkadiánnych hodín, pri vzniku srdcových ochorení na zvieracích modeloch a u ľudských pacientov. Tím v časopise Circulation uvádza, že Rev-erbα/β sprostredkúva normálny metabolický rytmus v kardiomyocytoch, ktorý umožňuje bunkám uprednostňovať lipidy ako zdroj energie počas pokojovej fázy zvieraťa, u myší počas dňa. Odstránením Rev-erbα/β sa tento rytmus naruší, čím sa zníži schopnosť kardiomyocytov využívať lipidy počas odpočinku, čo vedie k progresívnej dilatačnej kardiomyopatii a fatálnemu zlyhaniu srdca.

Úloha cirkadiánnych hodín pri ochoreniach srdca

„Skúmali sme, ako gén Rev-erbα/β ovplyvňuje metabolizmus srdca jeho špecifickým vyradením v bunkách srdcového svalu myší,“ povedal spoluautor Dr. Zheng Sun, docent medicíny, oddelenie endokrinológie, diabetu a metabolizmu a molekulárnej a bunkovej biológie na Baylor University. „Absencia génu viedla k progresívnemu poškodeniu srdca, ktoré vyústilo do jeho zlyhania.“ Aby tím pochopil, ako Rev-erbα/β pôsobí, analyzoval expresiu génov a proteínov, ako aj komplexný panel metabolitov a lipidov počas bdenia aj spánku. Zistili, že gén Rev-erbα/β je vysoko exprimovaný len počas spánkových fáz a že jeho aktivita súvisí s metabolizmom lipidov a cukrov.

„Srdce reaguje rôzne na rôzne zdroje energie v závislosti od dennej doby,“ vysvetľuje spoluautorka Dr. Lilei Zhangová, odborná asistentka molekulárnej genetiky a genetiky človeka a molekulárnej fyziológie a biofyziky na Baylorovej univerzite. Počas pokojovej fázy, ktorá je u ľudí v noci a u myší počas dňa, srdce využíva ako hlavný zdroj energie mastné kyseliny uvoľnené z tukov. V aktívnej fáze, ktorá u ľudí prebieha počas dňa a u myší v noci, srdce vykazuje určitú odolnosť voči sacharidom z potravy. Vedci zistili, že srdcia bez Rev-erbα/β majú metabolické poruchy, ktoré obmedzujú využívanie mastných kyselín v pokojovej fáze a že v aktívnej fáze sa spotrebuje príliš veľa cukru. Vedci predpokladali, že srdcia s vyradením Rev-erbα/β nedokážu efektívne spaľovať mastné kyseliny v pokojovej fáze, a preto nemajú dostatok energie na rytmus. „Tento nedostatok energie by pravdepodobne viedol k zmenám v srdci, ktoré by vyústili do progresívnej dilatačnej kardiomyopatie,“ povedal Sun, člen Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Na overenie tejto hypotézy vedci skúmali, či by obnovenie narušeného využívania mastných kyselín zlepšilo tento stav. „Vieme, že utilizácia mastných kyselín môže byť riadená metabolickými dráhami citlivými na lipidy. Predpokladali sme, že zvýšený prísun lipidov u Rev-erbα/β-knockoutovaných myší by mohol aktivovať metabolické dráhy citlivé na lipidy, prekonať poruchu a umožniť tak srdcu získavať energiu z lipidov,“ vysvetlil Sun. Vedci kŕmili Rev-erbα/β-knockoutované myši jednou z dvoch diét s vysokým obsahom tuku. Jedna strava bola prevažne s vysokým obsahom tukov. Druhá bola strava s vysokým obsahom tukov a cukrov podobná ľudskej strave, ktorá podporuje obezitu a inzulínovú rezistenciu. „Diéta s vysokým obsahom tukov a cukrov čiastočne zmiernila srdcové defekty, zatiaľ čo diéta s vysokým obsahom tukov nie,“ povedal Sun. „Tieto výsledky podporujú názor, že metabolický defekt, ktorý bráni srdcovým bunkám využívať mastné kyseliny ako palivo, je zodpovedný za väčšinu srdcových dysfunkcií, ktoré pozorujeme u Rev-erbα/β-knockoutovaných myší. Dôležité je, že sa nám tiež podarilo preukázať, že náprava metabolického defektu môže pomôcť zlepšiť tento stav.

Klinické dôsledky pre paradox obezity a chronoterapiu

Podľa Sunovej má táto práca tri klinické dôsledky. Po prvé, analyzovali funkciu molekulárnych hodín v tkanivách srdca pacientov s dilatačnou kardiomyopatiou, ktorí dostali transplantované srdce, aby zistili, či funkcia hodín súvisí so závažnosťou dilatácie srdca u ľudí. Vzorky tkanív boli odobraté v rôznych časoch dňa a na určenie chronotypu sa vypočítal pomer expresie génov cirkadiánnych génov Rev-erbα/β a Bmal1. Zistili, že srdcový chronotyp koreluje so závažnosťou dilatácie srdca. Druhým záverom je, že obezita a inzulínová rezistencia, dlho známe klinické rizikové faktory srdcového zlyhania, môžu paradoxne chrániť pred srdcovým zlyhaním v určitom časovom okne, pravdepodobne poskytovaním mastných kyselín v pokoji.

Napokon vedci skúmali možnosť farmakologického ovplyvnenia metabolizmu mastných kyselín a cukrov s cieľom zlepšiť tento stav. Zistili, že hoci lieky môžu pomôcť obnoviť zmenené metabolické dráhy, je dôležité podávať lieky v súlade s vnútorným cirkadiánnym rytmom príslušných metabolických dráh. Ak sa lieky podávali mimo synchronizácie s metabolickou dráhou, ktorú mali obnoviť, liečba nezlepšila stav srdca.

Tieto výsledky zdôrazňujú význam chronoterapie, t. j. načasovania podávania liekov na cirkadiánny rytmus, nielen v tejto štúdii, ale aj pri mnohých iných liekoch. „Zo 100 najčastejšie predpisovaných liekov v USA má najmenej polovica mechanizmus účinku súvisiaci s cirkadiánnym rytmom,“ povedal Zhang. „To znamená, že tieto lieky sú účinné len vtedy, ak sa užívajú v určitom čase. Bohužiaľ, v tomto prípade to tak nie je. Chceme zdôrazniť, že pri užívaní liekov je dôležité brať do úvahy cirkadiánny rytmus.“