Vedci z UTHealth Houston odhalili molekulárny mechanizmus, ktorý je zodpovedný za rôznu závažnosť srdcových infarktov v závislosti od dennej doby. To by mohlo otvoriť cestu k inovatívnej liečbe, ktorá sa prispôsobí prirodzenému cirkadiánnemu rytmu. Výsledky štúdie boli uverejnené v časopise Nature.
Ako denná doba ovplyvňuje závažnosť infarktu
Predchádzajúci výskum ukázal, že závažnosť poškodenia srdca po akútnom infarkte myokardu alebo srdcovom infarkte sa líši v závislosti od dennej doby, pričom ranné infarkty vedú k závažnejšiemu poškodeniu a horším výsledkom. Dôvody týchto rozdielov však boli doteraz nejasné. „Ak dostanete infarkt ráno, je pravdepodobnejšie, že utrpíte smrteľnú srdcovú arytmiu alebo zlyhanie srdca a zomriete. Položili sme si otázku: „Prečo?“ povedal Dr. Holger Eltzschig, PhD, hlavný autor a vedúci a profesor oddelenia anestéziológie, intenzívnej starostlivosti a medicíny bolesti na McGovern Medical School UTHealth Houston.
Výskumníci identifikovali interakciu medzi dvoma proteínmi, BMAL1 a HIF2A, ako kľúčový faktor rozdielov v závislosti od času dňa v závažnosti poškodenia srdca po infarkte. BMAL1 je ústredným proteínom cirkadiánneho rytmu, ktorý je zodpovedný za reguláciu biologických procesov, ako sú cykly spánok-bdenie, metabolizmus a uvoľňovanie hormónov. HIF2A pomáha telu prispôsobiť sa hypoxii – nízkej hladine kyslíka – tým, že stimuluje tvorbu červených krviniek, podporuje rast nových ciev a zlepšuje prežívanie buniek v podmienkach s nedostatkom kyslíka. k infarktu dochádza, keď sa zablokuje prietok krvi do srdca a sval začne odumierať v dôsledku nedostatku kyslíka. Vedci zistili, že táto interakcia medzi BMAL1 a HIF2A reguluje reakciu buniek myšieho srdca na nízku hladinu kyslíka po infarkte, čím moduluje reakciu srdca na poškodenie. V predklinickej štúdii vedci zistili, že infarkty, ktoré sa vyskytli okolo tretej hodiny ráno, mali za následok väčšie poškodenie srdca vrátane väčšej veľkosti infarktu a zvýšeného rizika srdcového zlyhania. Infarkty, ku ktorým došlo okolo tretej hodiny popoludní, boli menej závažné a srdce sa dokázalo lepšie prispôsobiť nízkej hladine kyslíka a podporiť účinné hojenie.
Vývoj nových terapeutických stratégií
Výskum tiež odhalil, že proteíny BMAL1 a HIF2A sa zameriavajú na špecifický gén, amfiregulín (AREG), ktorý zohráva dôležitú úlohu pri regulácii rozsahu poškodenia srdca počas dňa. Špecifickým zacielením liekov na signálnu dráhu BMAL1 a HIF2A-AREG sa výskumníkom podarilo dosiahnuť významnú ochranu srdca, najmä keď sa liečba načasovala tak, aby sa zhodovala s cirkadiánnou fázou organizmu. Podľa Eltzschiga je potrebné v budúcich klinických štúdiách skúmať, či načasovanie liečby na vnútorné hodiny tela môže zlepšiť výsledky u pacientov. „Tento objav otvára nové možnosti liečby srdcových infarktov zohľadnením načasovania podávania liekov,“ povedal Eltzschig, ktorý je John P. and Kathrine G. McGovern Distinguished University Chair na McGovern Medical School.
„Naše zistenia zdôrazňujú potenciál využitia cielených liekov proti týmto proteínom na zníženie závažnosti srdcových záchvatov, ak sa podávajú v určitom čase. Podobne aj pacienti podstupujúci operáciu srdca by mohli mať prospech z takýchto liekov, ako je napríklad aktivátor faktora indukujúceho hypoxiu vadadustat, ak sa podávajú pred operáciou.“ Výskumný tím tvorili doktor Kuang-Lei Tsai, odborný asistent, a doktor Tao Li, postdoktorand a spoluautor, z Katedry biochémie a molekulárnej biológie na McGovern Medical School. Pomocou kryoelektrónovej mikroskopie s vysokým rozlíšením sa im podarilo objasniť detailné štrukturálne interakcie medzi BMAL1 a HIF2A, aby podporili budúci vývoj liekov zameraných na komplex BMAL1-HIF2A. Podľa Eltzschiga táto práca poskytla prvý priamy molekulárny dôkaz o tvorbe ich komplexu a priniesla dôležité poznatky, ktoré by mohli usmerniť vývoj nových terapeutických stratégií.
