Zakłócenie rytmu okołodobowego, który naturalnie zmienia się w cyklu 24-godzinnym, zostało powiązane z chorobami serca, ale nie jest jasne, w jaki sposób prowadzi to do tego stanu. Zespół badawczy z Baylor College of Medicine i współpracujących instytucji zbadał funkcję białka Rev-erbα/β, kluczowego składnika zegara okołodobowego, w rozwoju chorób serca w modelach zwierzęcych i u ludzi. Zespół donosi w czasopiśmie Circulation, że Rev-erbα/β pośredniczy w normalnym rytmie metabolicznym w kardiomiocytach, który pozwala komórkom preferować lipidy jako źródło energii w fazie spoczynku zwierzęcia, u myszy w ciągu dnia. Usunięcie Rev-erbα/β zaburza ten rytm, zmniejszając zdolność kardiomiocytów do wykorzystywania lipidów podczas spoczynku i prowadząc do postępującej kardiomiopatii rozstrzeniowej i śmiertelnej niewydolności serca.

Rola zegara okołodobowego w chorobach serca

„Zbadaliśmy, w jaki sposób gen Rev-erbα/β wpływa na metabolizm mięśnia sercowego poprzez jego specyficzne wyłączenie w komórkach mięśnia sercowego myszy” – powiedział współautor dr Zheng Sun, profesor nadzwyczajny medycyny, Wydział Endokrynologii, Cukrzycy i Metabolizmu oraz Biologii Molekularnej i Komórkowej na Uniwersytecie Baylor. „Brak genu prowadził do postępującego uszkodzenia serca, które skutkowało jego niewydolnością”. Aby zrozumieć, w jaki sposób Rev-erbα/β wywiera swoje działanie, zespół przeanalizował ekspresję genów i białek, a także kompleksowy panel metabolitów i lipidów zarówno podczas czuwania, jak i snu. Odkryli oni, że gen Rev-erbα/β jest silnie ekspresjonowany tylko podczas faz snu, a jego aktywność jest powiązana z metabolizmem lipidów i cukrów.

„Serce reaguje różnie na różne źródła energii w zależności od pory dnia” – wyjaśnia współautor badania dr Lilei Zhang, adiunkt genetyki molekularnej i genetyki człowieka oraz fizjologii molekularnej i biofizyki na Uniwersytecie Baylor. W fazie spoczynku, która u ludzi odbywa się w nocy, a u myszy w ciągu dnia, serce wykorzystuje kwasy tłuszczowe uwalniane z tłuszczów jako główne źródło energii. W fazie aktywnej, która ma miejsce w ciągu dnia u ludzi i w nocy u myszy, serce wykazuje pewną odporność na węglowodany z pożywienia. Naukowcy odkryli, że serca bez Rev-erbα/β mają zaburzenia metaboliczne, które ograniczają wykorzystanie kwasów tłuszczowych w fazie spoczynku, a w fazie aktywnej spożywane jest zbyt dużo cukru. Naukowcy postawili hipotezę, że serca z nokautem Rev-erbα/β nie mogą efektywnie spalać kwasów tłuszczowych w fazie spoczynku i dlatego nie mają wystarczającej ilości energii do bicia. „Ten brak energii prawdopodobnie doprowadziłby do zmian w sercu, które skutkowałyby postępującą kardiomiopatią rozstrzeniową” – powiedział Sun, członek Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Aby przetestować tę hipotezę, naukowcy zbadali, czy przywrócenie upośledzonej utylizacji kwasów tłuszczowych poprawiłoby stan. „Wiemy, że wykorzystanie kwasów tłuszczowych może być kontrolowane przez wrażliwe na lipidy szlaki metaboliczne. Postawiliśmy hipotezę, że zwiększona podaż lipidów u myszy z nokautem Rev-erbα/β mogłaby aktywować wrażliwe na lipidy szlaki metaboliczne, przezwyciężyć defekt, a tym samym umożliwić sercu pozyskiwanie energii z lipidów” – wyjaśnił Sun. Naukowcy karmili myszy Rev-erbα/β-knockout jedną z dwóch diet wysokotłuszczowych. Jedna dieta była głównie wysokotłuszczowa. Druga była dietą wysokotłuszczową i wysokocukrową, podobną do diety człowieka, która sprzyja otyłości i insulinooporności. „Dieta wysokotłuszczowa i wysokocukrowa częściowo złagodziła wady serca, podczas gdy dieta wysokotłuszczowa nie” – powiedział Sun. „Wyniki te potwierdzają pogląd, że defekt metaboliczny, który uniemożliwia komórkom serca wykorzystywanie kwasów tłuszczowych jako paliwa, jest odpowiedzialny za większość dysfunkcji serca obserwowanych u myszy z nokautem Rev-erbα/β. Co ważne, udało nam się również wykazać, że skorygowanie defektu metabolicznego może pomóc w poprawie tego stanu.

Kliniczne implikacje dla paradoksu otyłości i chronoterapii

Według Sun, praca ta ma trzy implikacje kliniczne. Po pierwsze, przeanalizowano funkcję zegara molekularnego w tkankach serca pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową, którzy otrzymali przeszczep serca, aby zbadać, czy funkcja zegara jest związana z nasileniem rozstrzeni serca u ludzi. Próbki tkanek pobrano o różnych porach dnia i obliczono stosunek ekspresji genów okołodobowych Rev-erbα/β i Bmal1 w celu określenia chronotypu. Stwierdzono, że chronotyp serca koreluje z nasileniem rozszerzenia mięśnia sercowego. Drugim wnioskiem jest to, że otyłość i insulinooporność, znane od dawna kliniczne czynniki ryzyka niewydolności serca, mogą paradoksalnie chronić przed niewydolnością serca w określonym przedziale czasowym, prawdopodobnie poprzez dostarczanie kwasów tłuszczowych w spoczynku.

Wreszcie, naukowcy zbadali możliwość farmakologicznego wpływania na metabolizm kwasów tłuszczowych i cukru w celu poprawy stanu zdrowia. Odkryli, że chociaż leki mogą pomóc przywrócić zmienione szlaki metaboliczne, ważne jest, aby podawać je zgodnie z wewnętrznym rytmem dobowym odpowiednich szlaków metabolicznych. Jeśli leki były podawane niezsynchronizowane ze szlakiem metabolicznym, który miały przywrócić, leczenie nie poprawiało stanu serca.

Wyniki te podkreślają znaczenie chronoterapii, tj. synchronizacji podawania leków z rytmem okołodobowym, nie tylko w tym badaniu, ale także w przypadku wielu innych leków. „Spośród 100 najczęściej przepisywanych leków w USA, co najmniej połowa ma mechanizm działania związany z rytmem okołodobowym” – powiedział Zhang. „Oznacza to, że leki te są skuteczne tylko wtedy, gdy są przyjmowane o określonych porach. Niestety, tak nie jest. Chcemy podkreślić znaczenie uwzględniania rytmu dobowego podczas przyjmowania leków”.