Las células con un reloj molecular funcional se adaptan mejor a los cambios en el suministro de glucosa y se recuperan más rápidamente de la desnutrición prolongada, según se muestra en un estudio publicado en eLife. Este descubrimiento ayuda a explicar por qué los cambios en el ritmo circadiano del cuerpo, como el trabajo nocturno y el jet lag, pueden aumentar el riesgo de enfermedades metabólicas como la diabetes.

Ajuste del reloj circadiano

El reloj circadiano es un sistema endógeno de medición del tiempo con una duración aproximada de 24 horas que organiza numerosos procesos fisiológicos, en particular el metabolismo. A nivel molecular, se basa en bucles de retroalimentación de transcripción-traducción estrechamente interrelacionados. En el centro de esta regulación se encuentran los factores de transcripción del gen CLOCK y el gen BMAL1. Estas proteínas forman un complejo heterodímero que se une a secuencias específicas de ADN y activa la transcripción de varios genes diana. Entre estos genes diana se encuentran los genes de la familia period y cryptochrome, concretamente el gen PER y el gen CRY.

Tras la transcripción, las proteínas PER y CRY se sintetizan en el citoplasma, donde se acumulan inicialmente. En el transcurso de varias horas, forman complejos proteicos y luego regresan al núcleo celular. Allí inhiben la actividad del complejo CLOCK-BMAL1, suprimiendo así su propia expresión génica. Esta retroalimentación negativa hace que la producción de proteínas PER y CRY disminuya gradualmente. Una vez que las proteínas existentes han sido degradadas por los procesos de degradación celular, se elimina la inhibición del complejo CLOCK-BMAL1 y el ciclo comienza de nuevo. El retraso entre la activación, la acumulación y la inhibición crea un ritmo autosostenido de aproximadamente 24 horas.

Además de este bucle central, existen otros mecanismos reguladores que contribuyen a la estabilización y el ajuste fino del reloj circadiano. Los receptores nucleares REV-ERBα y RORα, que regulan la expresión de BMAL1, desempeñan un papel importante en este proceso. Mientras que RORα activa la transcripción de BMAL1, REV-ERBα tiene un efecto represivo. Esta interacción antagónica crea otro bucle de retroalimentación que aumenta la precisión temporal y la robustez del sistema circadiano.

Reloj circadiano y metabolismo

Los relojes circadianos están estrechamente relacionados con el metabolismo: por un lado, el reloj modula rítmicamente muchas vías metabólicas y, por otro, los nutrientes y los estímulos metabólicos influyen en el funcionamiento del reloj. Esto se consigue mediante bucles de retroalimentación finamente ajustados en los que algunos componentes positivos del reloj activan otros, que a su vez tienen un efecto negativo sobre los componentes que los activaron originalmente. Por ejemplo, el metabolismo de la glucosa, la síntesis de lípidos y la producción de energía mitocondrial están sujetos a fluctuaciones circadianas. Al mismo tiempo, las señales metabólicas actúan sobre el reloj y modulan su actividad. Un ejemplo de ello es la enzima SIRT1, cuya actividad depende del nivel celular de NAD⁺. Dado que este nivel está estrechamente relacionado con el estado energético de la célula, la SIRT1 puede influir en la actividad de los factores de transcripción circadianos y, por lo tanto, adaptar el reloj al estado metabólico. Otro ejemplo es la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que se activa cuando hay falta de energía y puede, entre otras cosas, influir en la estabilidad de las proteínas CRY.

Este acoplamiento bidireccional crea un sistema finamente ajustado en el que el reloj circadiano coordina los procesos metabólicos, mientras que los nutrientes, el estado energético y las señales metabólicas modulan la función del reloj. Esta estrecha interacción permite al organismo adaptar de forma óptima los procesos metabólicos al ritmo día-noche y a las condiciones ambientales cambiantes. «Dado que la glucosa influye en tantas vías de señalización, se supone que una deficiencia de glucosa podría alterar los bucles de retroalimentación del reloj circadiano y dificultar su capacidad para mantener un ritmo constante», explica la autora principal, Anita Szöke, estudiante de doctorado del Instituto de Fisiología de la Universidad Semmelweis de Budapest, Hungría. «Queríamos investigar cómo la deficiencia crónica de glucosa afecta al reloj molecular y qué papel desempeña el reloj en la adaptación al hambre».

Los componentes del reloj tienen una gran influencia en el equilibrio del metabolismo energético dentro de las células

Utilizando el hongo Neurospora crassa como modelo, el equipo investigó primero cómo una deficiencia de glucosa de 40 horas afectaba a dos componentes básicos del reloj, el denominado complejo White Collar (WCC), que consta de las dos subunidades WC-1 y 2, y Frequency (FRQ). Descubrieron que las concentraciones de WC1 y 2 disminuyeron gradualmente hasta aproximadamente el 15 % y el 20 % de sus niveles previos al ayuno, respectivamente, mientras que las concentraciones de FRQ se mantuvieron sin cambios, pero se alteraron por la adición de muchos grupos fosfato (un proceso denominado hiperfosforilación). Normalmente, la hiperfosforilación impide que FRQ inhiba la actividad del WCC, por lo que los autores especularon que la mayor actividad podría acelerar la degradación del WCC. Cuando examinaron las acciones descendentes del WCC, encontraron pocas diferencias entre las células hambrientas y las que seguían creciendo en glucosa. En conjunto, esto sugiere que el reloj circadiano siguió funcionando con solidez durante la privación de glucosa, impulsando la expresión rítmica de los genes celulares.

Para investigar más a fondo la importancia del reloj molecular en la adaptación a la privación de glucosa, el equipo utilizó una cepa de Neurospora que carecía del dominio WC-1 de WCC. A continuación, compararon los niveles de expresión génica tras la privación de glucosa con los de Neurospora que contenía un reloj molecular intacto. Descubrieron que la privación de glucosa a largo plazo afectaba a más del 20 % de los genes codificantes y que 1377 de estos 9758 genes codificantes (13 %) mostraban cambios específicos de la cepa dependiendo de si las células tenían un reloj molecular o no. Esto sugiere que el reloj es un mecanismo importante para la respuesta de las células a la privación de glucosa.

A continuación, el equipo investigó si un reloj funcional es importante para la recuperación celular tras la privación de glucosa. Descubrieron que el crecimiento de las células de Neurospora sin un FRQ o WCC funcional era significativamente más lento que el de las células normales tras la adición de glucosa, lo que sugiere que un reloj funcional favorece la regeneración celular. Cuando examinaron el sistema de transporte de glucosa de Neurospora, también descubrieron que las células sin un reloj funcional eran incapaces de aumentar la producción de un importante transportador de glucosa para transportar más nutrientes a la célula. «Las claras diferencias en el comportamiento de recuperación entre las cepas de hongos con y sin relojes moleculares que funcionan sugieren que la adaptación a los cambios en la disponibilidad de nutrientes es más eficiente cuando el reloj circadiano funciona en una célula», explicó la autora principal, Krisztina Káldi, profesora asociada de la Universidad Semmelweis. Esto sugiere que los componentes del reloj tienen una gran influencia en el equilibrio del metabolismo energético dentro de las células y subraya la importancia del reloj en la regulación del metabolismo y la salud.