Imagina que se produce un pequeño incendio en un rincón de tu cocina. Con el extintor adecuado, quizá podrías apagarlo rápidamente. En cambio, se activa el sistema de rociadores y se inunda toda la casa, lo que convierte un problema localizado en un daño de gran alcance. Según los investigadores, algo similar podría ocurrir en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer. Las placas amiloides, acumulaciones de proteínas pegajosas que se acumulan en el cerebro, son como el fuego. La microglía, las células inmunitarias residentes en el cerebro, actúan como los rociadores. Su reacción tiene como objetivo proteger el cerebro, pero, en última instancia, puede agravar la situación. Un equipo de la Universidad de Kentucky ha identificado ahora por primera vez este proceso dañino y ha señalado una forma de detenerlo.

Las células inmunitarias del cerebro están relacionadas con la pérdida de sueño en el Alzheimer

En un estudio publicado en la revista especializada Alzheimer’s & Dementia, un grupo de investigadores dirigido por la Dra. Shannon L. Macauley, profesora extraordinaria de Fisiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky, y del autor principal, el Dr. Nicholas J. Constantino, recién doctorado por la Universidad de Kentucky, descubrieron que la microglía es la causa principal de la pérdida de sueño en un modelo animal de Alzheimer.

Cuando los investigadores eliminaron temporalmente la mayor parte de estas células mediante un fármaco, los animales recuperaron más de dos horas de sueño al día. El resultado apunta a una posible nueva diana terapéutica para la enfermedad, que Macauley calificó de «cambio de paradigma». Hasta ahora, los científicos habían atribuido la pérdida de sueño asociada al Alzheimer principalmente a las células nerviosas dañadas o a la presencia de placas amiloides. Los nuevos hallazgos sugieren que, en cambio, el trastorno podría deberse a una reacción inmunitaria mucho más amplia, similar a una «reacción de toda la casa».

«Básicamente, hemos demostrado que no son las placas en sí mismas ni exclusivamente las neuronas disfuncionales las que causan la pérdida de sueño, sino que, de hecho, son las microglías», afirmó Macauley. «La microglía son células inmunitarias que, al reaccionar ante las placas, desencadenan esta compleja cascada inflamatoria, como si la microglía se pasara toda la noche de fiesta y mantuviera despierto al cerebro».

Registro del sueño y la actividad cerebral

Para distinguir los cambios relacionados con el Alzheimer de los provocados por el envejecimiento normal, los investigadores estudiaron dos grupos de ratones. Un grupo presentaba una predisposición genética a la formación de placas amiloides, mientras que el otro estaba formado por ratones «de tipo salvaje» que envejecían con normalidad. Los animales fueron examinados a los seis meses de edad, cuando aparecen las placas por primera vez, y de nuevo a los 18 meses, una etapa que representa una enfermedad avanzada.

El equipo utilizó varios instrumentos de última generación para monitorizar con precisión los cambios en el sueño y en la actividad cerebral. Los ratones llevaban pequeños dispositivos fijados a la cabeza que registraban electroencefalogramas (EEG) y electromiogramas (EMG). Un EEG registra los patrones de actividad eléctrica y las oscilaciones en las redes cerebrales, creando así lo que podría denominarse una «huella dactilar eléctrica» del cerebro. Un EMG mide la actividad muscular. En conjunto, estos dos métodos permitieron a los investigadores determinar con precisión cuándo los animales estaban despiertos, se encontraban en un sueño profundo y reparador o estaban soñando.

Para localizar las células inmunitarias que, según describió Macauley, «estaban de fiesta toda la noche», los investigadores utilizaron además una técnica denominada microscopía de lámina de luz. En este método, el tejido cerebral se vuelve transparente y, a continuación, se crea una imagen digital detallada en 3D mediante un fino plano de láser. Este enfoque permitió al equipo obtener una visión general completa tanto de las placas amiloides como de las células inmunitarias en todo el cerebro.

Eliminación temporal de la microglía

Para comprobar si la microglía era realmente la causante del trastorno del sueño, los científicos utilizaron un fármaco llamado pexidartinib (PLX3397). Este fármaco se desarrolló originalmente para la investigación del cáncer y bloquea una vía de señalización de la que depende la microglía para sobrevivir. Tras administrar el fármaco a los ratones durante 14 días, se eliminó temporalmente alrededor del 87 % de las células inmunitarias del cerebro. Los investigadores pudieron entonces determinar si el sueño mejoraba en su ausencia.

El equipo utilizó además un método matemático denominado «Fitting Oscillations and One Over Frequency» para clasificar la actividad eléctrica del cerebro en dos categorías: actividad periódica (las ondas rítmicas que solemos denominar ondas cerebrales) y actividad aperiódica (el ruido eléctrico de fondo). Mediante una comparación con un coche, los investigadores comprobaron, en esencia, si el «motor» del cerebro seguía funcionando a unas revoluciones inusualmente altas incluso durante la fase de reposo de los animales.

Las placas tempranas provocan un déficit de sueño persistente

Macauley calificó los resultados de «sorprendentes e inesperados». Los hallazgos revelaron que la acumulación de placas y los trastornos del sueño no se agravaban conjuntamente en un descenso constante. «Esperaba que los trastornos del sueño también se agravaran a medida que aumentara la carga de placas», afirmó Constantino. «Las alteraciones del sueño y de la actividad cortical del EEG, que aparecieron a los seis meses, cuando se detectaron las placas por primera vez, no se habían agravado a los 18 meses, a pesar de que la carga de placas se había más que duplicado».

El equipo denominó a este patrón «efecto techo». Aunque la concentración de placas se duplicó con creces, el grado de pérdida de sueño se mantuvo más o menos igual. Este resultado sugiere que la primera oleada de actividad inmunitaria, desencadenada por las placas tempranas, podría ser suficiente para explicar el problema del sueño. Es posible que la aparición de placas adicionales no provoque un aumento proporcional de los trastornos del sueño.

El Alzheimer ataca el sueño reparador

El estudio también contribuyó a distinguir los efectos del proceso normal de envejecimiento de los relacionados con la patología del Alzheimer. El envejecimiento normal provocó principalmente una reducción del sueño REM (movimiento ocular rápido), la fase del sueño asociada a los sueños y a la consolidación de la memoria. Por el contrario, la patología amiloide redujo de forma selectiva el sueño NREM (movimiento ocular no rápido), la fase de sueño profundo y reparador.

«Este sueño reparador es extremadamente importante para la regeneración física, el aprendizaje y la memoria, así como para la eliminación de las toxinas acumuladas a lo largo del día», afirmó Macauley. «Cuando los pacientes con Alzheimer pierden esta fase, pierden el ciclo de limpieza principal de su cerebro, lo que genera un círculo vicioso que puede favorecer que se produzcan más daños». Por lo tanto, la pérdida de esta fase reparadora podría desencadenar un círculo vicioso. Dormir mal puede afectar a la capacidad del cerebro para eliminar los residuos, lo que podría contribuir a un mayor daño y a trastornos del sueño aún más graves.

Se recuperaron más de dos horas de sueño

El resultado más llamativo se observó después de que los investigadores eliminaran la microglía. Los ratones con una patología similar al Alzheimer recuperaron más de dos horas de sueño por noche tras la eliminación de la mayor parte de sus células inmunitarias del cerebro. Además, sus fases de sueño NREM regenerativo se alargaron, lo que les brindó más oportunidades de entrar en un sueño con sueños saludable, que favorece la formación de nuevos recuerdos. Es importante destacar que la mejora se produjo a pesar de que la cantidad de placas amiloides en el cerebro no varió.

Este hallazgo sugiere que la reacción inflamatoria a las placas podría ser una causa reversible de la pérdida de sueño y que, posiblemente, podría tratarse de forma independiente de las propias placas. Esto plantea además una cuestión importante para futuras investigaciones: ¿podría la recuperación de este sueño esencial en las personas contribuir a romper el círculo vicioso asociado a la enfermedad de Alzheimer?

El descubrimiento se produjo en el entorno de investigación del laboratorio de Macauley, en el Instituto de Fisiología del Sanders-Brown Center on Aging. Macauley atribuyó este avance a una «maravillosa colaboración» entre ella, sus estudiantes y otros becarios. Anima a los miembros de su equipo a convertirse en «asumidores de riesgos calculados» y ha colgado en su despacho una cita de Wayne Gretzky: «Se falla el 100 % de los tiros que no se intentan».

Un EEG portátil podría facilitar la detección precoz

El objetivo general de la investigación es desarrollar herramientas asequibles y no invasivas para las personas afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Los resultados actuales ofrecen varias vías para el trabajo futuro. Los investigadores identificaron patrones de actividad eléctrica cerebral que parecen distinguir los cambios relacionados con el Alzheimer del proceso normal de envejecimiento. Creen que la tecnología de EEG podría servir, en última instancia, como «biomarcador de fácil acceso, asequible y longitudinal para la enfermedad de Alzheimer».

«Con sistemas de EEG portátiles, podríamos monitorizar a las personas en su entorno doméstico y, posiblemente, detectar cambios relacionados con la enfermedad de Alzheimer sin necesidad de recurrir inicialmente a pruebas costosas o invasivas», afirmó Macauley. Estos dispositivos podrían permitir a las clínicas locales de todo Kentucky examinar a los pacientes de riesgo antes de que tengan que recorrer largas distancias hasta los grandes hospitales para someterse allí a pruebas más especializadas.

Calmar a la microglía sin eliminarla

El laboratorio de Macauley está investigando actualmente formas de reducir la hiperactividad de la microglía sin eliminar por completo las células. El equipo está evaluando medicamentos seguros que ya se utilizan, entre ellos la metformina, para la diabetes, y el antiepiléptico estiripentol. Los investigadores quieren averiguar si estos fármacos pueden modificar el metabolismo energético de la microglía y reducir su tendencia a la hiperactividad. Al impedir que las células inmunitarias mantengan el «motor» del cerebro en un estado de actividad elevada, el equipo espera restablecer un sueño saludable y mejorar la calidad de vida años antes de que se produzcan pérdidas de memoria perceptibles.

«Si logramos intervenir de forma específica en este proceso, podríamos mejorar la calidad de vida, la atención, las capacidades cognitivas y la confusión», afirmó Macauley. La búsqueda de soluciones eficaces comienza por identificar tanto la causa del problema como el medio adecuado para combatirlo. El equipo de Macauley está avanzando en ambos frentes.