Forestil dig, at der opstår en lille brand i et hjørne af dit køkken. Med den rigtige brandslukker kan du måske slukke den hurtigt. I stedet udløses sprinkleranlægget og oversvømmer hele huset, hvilket forvandler et lokalt problem til omfattende skader. Ifølge forskerne kan der ske noget lignende i hjernen hos mennesker med Alzheimers sygdom. Amyloidplakker – klæbrige proteinklumper, der ophober sig i hjernen – er som ilden. Mikroglia, hjernens egne immunceller, fungerer som sprinklerne. Deres reaktion har til formål at beskytte hjernen, men kan i sidste ende forværre situationen. Et forskerteam ved University of Kentucky har nu for første gang identificeret denne skadelige proces og påvist en måde at standse den på.

Immunceller i hjernen er forbundet med søvntab ved Alzheimers

I en undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet *Alzheimer’s & Dementia* har forskere under ledelse af dr. Shannon L. Macauley, lektor i fysiologi ved UK College of Medicine, og førsteforfatteren dr. Nicholas J. Constantino, der for nylig har afsluttet sin ph.d. ved UK, fundet, at mikroglia er den primære årsag til søvntab i en dyremodel for Alzheimers.

Da forskerne anvendte et lægemiddel til midlertidigt at fjerne størstedelen af disse celler, genvandt dyrene mere end to timers søvn om dagen. Fundet peger på et potentielt nyt behandlingsmål for sygdommen, hvilket Macauley beskrev som et »paradigmeskifte«. Indtil nu havde forskerne primært tilskrevet søvntabet i forbindelse med Alzheimers sygdom beskadigede nerveceller eller tilstedeværelsen af amyloidplakker. De nye fund tyder på, at lidelsen i stedet kan stamme fra en langt mere udbredt immunreaktion, svarende til en »reaktion i hele huset«.

»I bund og grund har vi vist, at det ikke er plakkerne i sig selv eller udelukkende dysfunktionelle neuroner, der forårsager søvntabet, men faktisk mikroglia,« sagde Macauley. »Mikroglia er immunceller, der, når de reagerer på plakkerne, udløser denne komplekse inflammatoriske kaskade – som om mikrogliaene festede hele natten igennem og holdt hjernen vågen.«

Måling af søvn og hjerneaktivitet

For at skelne mellem ændringer relateret til Alzheimers og dem, der skyldes normal aldring, undersøgte forskerne to grupper af mus. Den ene gruppe havde en genetisk disposition for at danne amyloidplakker, mens den anden bestod af ”vildtype”-mus, der ældedes normalt. Dyrene blev undersøgt, da de var seks måneder gamle – det tidspunkt, hvor plakkerne først dukker op – og igen efter 18 måneder, hvilket er et stadium, der repræsenterer fremskreden sygdom.

Forskerholdet anvendte flere avancerede instrumenter til nøje at overvåge ændringer i søvn og hjerneaktivitet. Musene bar små enheder fastgjort til hovedet, som registrerede elektroencefalogrammer (EEG) og elektromyogrammer (EMG). Et EEG registrerer mønstre af elektrisk aktivitet og svingninger i hjernens netværk og skaber dermed det, der kan beskrives som hjernens elektriske fingeraftryk. Et EMG måler muskelaktivitet. Sammen gjorde disse to metoder det muligt for forskerne at fastslå præcist, hvornår dyrene var vågne, i dyb, restituerende søvn eller i drømme.

For at lokalisere de immunceller, der, som Macauley beskrev det, »festede hele natten lang«, anvendte forskerne også en teknik kaldet lysplademikroskopi. Ved denne metode gøres hjernevævet gennemsigtigt, og der oprettes derefter et detaljeret digitalt 3D-billede ved hjælp af en tynd laserstråle. Denne fremgangsmåde gav holdet et omfattende overblik over både amyloidplakkerne og immuncellerne i hele hjernen.

Midlertidig fjernelse af mikroglia

For at teste, om mikrogliaene rent faktisk forårsagede søvnforstyrrelsen, anvendte forskerne et lægemiddel kaldet pexidartinib (PLX3397). Lægemidlet blev oprindeligt udviklet til kræftforskning og blokerer en signalvej, som mikroglia er afhængige af for at overleve. Efter at musene havde modtaget lægemidlet i 14 dage, blev ca. 87 % af immuncellerne i hjernen midlertidigt fjernet. Forskerne kunne derefter fastslå, om søvnen blev forbedret i deres fravær.

Forskerholdet anvendte også en matematisk metode kaldet »Fitting Oscillations and One Over Frequency« til at klassificere hjernens elektriske aktivitet i to kategorier: periodisk aktivitet (de rytmiske bølger, vi almindeligvis omtaler som hjernebølger) og aperiodisk aktivitet (den elektriske baggrundsstøj). Ved hjælp af en bilanalogi testede forskerne i det væsentlige, om hjernens motor fortsatte med at køre med et usædvanligt højt omdrejningstal, selv mens dyrene var i ro.

Tidlige plakker udløser et vedvarende søvnunderskud

Macauley beskrev resultaterne som »overvældende og uventede«. Fundene viste, at plakophobning og søvnforstyrrelser ikke forværredes sammen i et jævnt fald. »Jeg havde forventet, at søvnforstyrrelserne også ville forværres i takt med, at plakbelastningen steg,« sagde Constantino. »De forstyrrelser i søvnen og den kortikale EEG-aktivitet, der opstod efter seks måneder, da plakkerne først dukkede op, var ikke blevet værre efter 18 måneder, selvom plakbelastningen var mere end fordoblet.«

Forskerholdet omtalte dette mønster som »lofteffekten«. Selvom plakkoncentrationen mere end fordobledes, forblev omfanget af søvntabet stort set det samme. Dette fund tyder på, at den indledende bølge af immunaktivitet, der udløses af de tidlige plakker, muligvis er tilstrækkelig til at forklare søvnproblemet. Yderligere plakker fører muligvis ikke til en proportional stigning i søvnforstyrrelserne.

Alzheimers angriber den restituerende søvn

Undersøgelsen bidrog også til at skelne mellem virkningerne af den normale aldringsproces og dem, der er forbundet med Alzheimers-patologien. Normal aldring førte primært til en reduktion i REM-søvn (Rapid Eye Movement), den søvnfase, der er forbundet med drømme og hukommelseskonsolidering. Derimod reducerede amyloidpatologien selektivt NREM-søvnen (non-rapid eye movement), den dybe, restituerende søvnfase.

»Denne restituerende søvn er yderst vigtig for fysisk restitution, indlæring og hukommelse samt for at fjerne dagens toksiner,« sagde Macauley. »Når Alzheimer-patienter mister denne fase, mister de hjernens primære rensningscyklus, hvilket skaber en feedback-loop, der kan fremme yderligere skader.« Tabet af denne genoprettende fase kan derfor udløse en skadelig cyklus. Dårlig søvn kan forringe hjernens evne til at fjerne affaldsstoffer, hvilket kan bidrage til yderligere skader og endnu mere alvorlige søvnforstyrrelser.

Mere end to timers søvn genoprettet

Det mest slående resultat viste sig, efter at forskerne havde fjernet mikroglia. Mus med en Alzheimer-lignende patologi genvandt mere end to timers søvn pr. nat, efter at størstedelen af deres immunceller i hjernen var blevet fjernet. Deres perioder med genoprettende NREM-søvn blev også længere, hvilket gav dem flere muligheder for at gå ind i sund REM-søvn, som understøtter dannelsen af nye minder. Det er vigtigt at bemærke, at denne forbedring fandt sted, selvom mængden af amyloidplakker i hjernen forblev uændret.

Dette fund tyder på, at den inflammatoriske reaktion på plakkerne kan være en reversibel årsag til søvntab og potentielt kan behandles separat fra selve plakkerne. Dette rejser også et vigtigt spørgsmål for fremtidig forskning: Kunne genoprettelsen af denne essentielle søvn hos mennesker bidrage til at bryde den positive feedback-loop, der er forbundet med Alzheimers sygdom?

Opdagelsen blev gjort i forskningsmiljøet i Macauleys laboratorium ved Institut for Fysiologi på Sanders-Brown Center on Aging. Macauley tilskrev fremskridtet et »fantastisk samarbejde« mellem hende selv, hendes studerende og andre praktikanter. Hun opfordrer sine teammedlemmer til at blive »beregnende risikotagere« og har hængt et citat fra Wayne Gretzky op på sit kontor: »Du går glip af 100 % af de skud, du ikke tager.«

Bærbart EEG kan bidrage til tidligere påvisning

Det overordnede mål med forskningen er at udvikle overkommelige og ikke-invasive værktøjer til mennesker, der er ramt af Alzheimers sygdom. De nuværende resultater åbner op for flere muligheder for fremtidigt arbejde. Forskerne har identificeret mønstre i hjernens elektriske aktivitet, der ser ud til at skelne mellem ændringer relateret til Alzheimers og den normale aldringsproces. De mener, at EEG-teknologi i sidste ende kan fungere som »en let tilgængelig, prisoverkommelig og langsgående biomarkør for Alzheimers sygdom.«

»Med bærbare EEG-systemer kunne vi overvåge mennesker i deres hjemlige omgivelser og potentielt screene dem for ændringer forbundet med Alzheimers sygdom uden i første omgang at kræve dyre eller invasive undersøgelser,« sagde Macauley. Sådanne enheder kunne gøre det muligt for lokale klinikker i hele Kentucky at screene risikopatienter, før de er nødt til at rejse lange afstande til store hospitaler for at gennemgå mere specialiserede undersøgelser.

Beroligelse af mikroglia uden at fjerne dem

Macauleys laboratorium undersøger i øjeblikket måder at reducere mikrogliaernes overaktivitet på uden helt at fjerne cellerne. Holdet tester sikre lægemidler, der allerede er i brug, herunder diabetesmedicinen metformin og det antiepileptiske lægemiddel stiripentol. Forskerne har til formål at fastslå, om disse lægemidler kan ændre mikroglia-cellernes energimetabolisme og mindske deres tendens til overaktivitet. Ved at forhindre immuncellerne i at holde hjernens »motor« i en tilstand af forhøjet aktivitet håber forskerteamet at genoprette en sund søvn og forbedre livskvaliteten flere år, før mærkbart hukommelsestab indtræder.

»Hvis vi specifikt kan målrette indsatsen mod denne proces, kan det forbedre livskvaliteten, opmærksomheden og de kognitive evner samt mindske forvirringen,« sagde Macauley. Søgningen efter effektive løsninger begynder med at identificere både årsagen til problemet og det rette redskab til at bekæmpe det. Macauleys team gør fremskridt på begge fronter.