Forskere har fundet en måde at bedre styre den prækliniske dannelse af vigtige neuroner, der beskadiges ved Parkinsons sygdom, hvilket åbner op for en ny tilgang til en sygdom, hvor der ikke findes nogen helbredelse og kun få effektive behandlinger.

Effektiv metode: Stimulering af stamcelledifferentiering til dannelse af neuroner i mellemhjernen

Parkinsons sygdom er den næstmest udbredte neurologiske sygdom efter Alzheimers sygdom. I gennemsnit rammes ca. 1 til 2 ud af 1.000 personer i befolkningen af Parkinsons sygdom. Sygdommen opstår hovedsageligt efter det 50. år og rammer især ældre mænd. Den medfører en gradvis forringelse af mobiliteten samt smerter, søvnproblemer og psykiske problemer.

Forskere ved University of Toronto anvendte et antistof til selektivt at aktivere en receptor i en molekylær signalvej, der er afgørende for udviklingen af dopaminerge neuroner. Disse neuroner producerer dopamin, en neurotransmitter, der er vigtig for hjernens sundhed. Forskere over hele verden arbejder på at få stamceller til at differentiere sig til dopaminerge neuroner for at erstatte dem, der går tabt hos Parkinson-patienter. Indsatsen er dog delvist blevet hæmmet af manglende evne til at målrette mod specifikke receptorer og områder i hjernen.

Forskerne i den aktuelle undersøgelse anvendte syntetiske antistoffer, som de tidligere havde udviklet til at målrette mod Wnt-signalvejen. De kan selektivt aktivere denne signalvej for at få stamceller i mellemhjernen til at udvikle sig til neuroner ved at målrette mod specifikke receptorer i denne vej. Undersøgelsen blev for nylig offentliggjort i tidsskriftet Development.

De fleste tidligere forskningsbestræbelser på at aktivere Wnt-signalvejen har været baseret på en GSK3-enzymhæmmer. Denne metode involverer flere signalveje for stamcellers proliferation og differentiering, hvilket kan føre til utilsigtede effekter på de nyproducerede neuroner og aktivering af celler, der ikke er en del af målet. Forskerne har udviklet en effektiv metode til at stimulere stamcelledifferentiering med henblik på at producere neuroner i mellemhjernen. Et andet lovende resultat af undersøgelsen var, at implantation af de kunstigt producerede neuroner i en gnaver-model med Parkinsons sygdom førte til en forbedring af gnavernes bevægelsesbegrænsninger.

Forskernes næste skridt vil være at fortsætte med gnavere eller andre egnede modeller for at sammenligne resultaterne af aktivering af FZD5-receptoren og hæmning af GSK3. Disse eksperimenter vil bekræfte, hvilken metode der er mest effektiv til at lindre symptomerne på Parkinsons sygdom, inden der gennemføres kliniske forsøg.

Nyopdaget genetisk mutation beskytter mod Parkinsons sygdom

Ifølge en nyere undersøgelse fra USC Leonard Davis School of Gerontology giver en hidtil ukendt genetisk mutation i et lille protein betydelig beskyttelse mod Parkinsons sygdom og åbner en ny retning for forskning i potentielle behandlinger.

Varianten, der findes i et mitokondrie-mikroprotein kaldet SHLP2, viste sig at yde en stærk beskyttelse mod Parkinsons sygdom; personer med denne mutation har kun halvt så stor risiko for at udvikle sygdommen som dem, der ikke bærer mutationen. Den afvigende form af proteinet er relativt sjælden og forekommer hovedsageligt hos personer af europæisk afstamning. Resultaterne er offentliggjort i tidsskriftet Molecular Psychiatry.

SHLP2 blev først opdaget i 2016 af Pinchas Cohen ved USC Leonard Davis School og produceres i cellens mitokondrier. Tidligere forskning fra Cohens laboratorium viste, at SHLP2 er forbundet med beskyttelse mod aldersrelaterede sygdomme, herunder kræft, og at niveauerne af mikroproteinet ændrer sig hos patienter med Parkinsons sygdom; de stiger, når kroppen forsøger at modvirke Parkinsons sygdomspatologi, men formår ofte ikke at øge produktionen yderligere, efterhånden som sygdommen skrider frem.

Dette seneste fund bygger videre på USC-teamets tidligere mitokondrieforskning og udgør et fremskridt i krydsfeltet mellem levetidsforskning, præcisionsmedicin og mikroproteinforskning. Denne undersøgelse fremmer forståelsen af, hvorfor mennesker kan udvikle Parkinsons sygdom, og hvordan der kan udvikles nye behandlingsformer mod denne ødelæggende sygdom. Da det meste af forskningen foregår på velkendte proteinkodende gener i cellekernen, understreger dette vigtigheden af at studere mitokondrielle mikroproteiner som en ny tilgang til forebyggelse og behandling af aldersrelaterede sygdomme.

Risikoen for Parkinsons sygdom halveret

I forbindelse med denne undersøgelse ledede førsteforfatteren Su-Jeong Kim, adjunkt i gerontologi ved USC Leonard Davis School, en række eksperimenter ved hjælp af laboratoriets egenudviklede pipeline til opdagelse af mikroproteiner, som starter med en datadrevet analyse for at identificere varianter, der er involveret i sygdommen. Tusindvis af deltagere i Health & Retirement Study, Cardiovascular Health Study og Framingham Heart Study blev screenet for SHLP2-varianten. Ved at sammenligne genetiske varianter i mitokondrie-DNA’et hos Parkinson-patienter og kontrolpersoner fandt forskerne en stærkt beskyttende variant, der forekommer hos 1 % af europæerne og halverer risikoen for Parkinsons sygdom til 50 % af gennemsnittet.

De påviste derefter, at denne naturligt forekommende variant fører til en ændring i aminosyresekvensen og proteinstrukturen af SHLP2. Mutationen – en enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) eller en ændring af et enkelt bogstav i proteinets genetiske kode – er i det væsentlige en funktionsforstærkende variant, der er forbundet med en højere ekspression af SHLP2 og gør mikroproteinet mere stabilt. Ifølge resultaterne er SHLP2-varianten meget stabil sammenlignet med den mere almindelige type og giver bedre beskyttelse mod mitokondrie-dysfunktion.

Ved hjælp af målrettede massespektrometriteknikker kunne forskerteamet påvise tilstedeværelsen af det lille peptid i neuroner og fandt, at SHLP2 specifikt binder sig til et enzym i mitokondrierne, kendt som mitokondriekompleks 1. Dette enzym er afgørende, og et fald i dets funktion er ikke kun forbundet med Parkinsons sygdom, men også med slagtilfælde og hjerteanfald. Den øgede stabilitet af SHLP2-varianten betyder, at mikroproteinet binder sig mere stabilt til mitokondriekompleks 1, hvilket forhindrer enzymets aktivitet i at falde og dermed reducerer mitokondrie dysfunktion. Fordelene ved den mutante form af SHLP2 blev observeret både i in vitro-eksperimenter på humane vævsprøver og i musemodeller for Parkinsons sygdom, fremgår det af undersøgelsen.

Dataene afslører de biologiske virkninger af en bestemt genvariant og de mulige molekylære mekanismer, hvorved denne mutation kan reducere risikoen for Parkinsons sygdom. Disse fund kan danne grundlag for udviklingen af behandlingsformer og udstikke en vejledning til forståelsen af andre mutationer i mitokondrielle mikroproteiner.