Prácticamente todas las células del cuerpo humano tienen un reloj interno. Estos relojes están controlados por un reloj central situado en el cerebro. En un proceso biológico normal llamado sincronía, el reloj central coordina los ritmos diarios del cuerpo para que cada célula y tejido reconozca la misma hora externa del día. Conocer la hora local ayuda a nuestro cuerpo a regular procesos esenciales, como cuándo dormir y estar despierto, cuándo comer y qué temperatura mantener, así como muchas otras funciones importantes.
Pero un invasor mortal sigue la hora del mismo modo. El glioblastoma es un tumor cerebral agresivo e incurable que constituye el tumor cerebral maligno más frecuente en adultos. Una nueva investigación de la Universidad de Washington en San Luis demuestra que el glioblastoma tiene un reloj interno y sincroniza su ritmo diario con el de su huésped – y se aprovecha de su ritmo. De este modo, los tumores cerebrales crecen en respuesta a la liberación diaria por parte del huésped de hormonas esteroideas como el cortisol.
Cómo responden los tumores de glioblastoma a un fármaco
Los científicos de WashU descubrieron que el bloqueo de las señales circadianas ralentiza drásticamente el crecimiento del glioblastoma y la progresión de la enfermedad. Este proceso funcionó tanto en células en cultivo como en animales portadores de tumores, según muestra un estudio publicado en Cancer Cell. «El glioblastoma está controlado por hormonas segregadas por el mismo reloj central del huésped que establece los ritmos circadianos regulares del organismo», explica el Dr. Erik D. Herzog, Profesor Distinguido Viktor Hamburger y Catedrático de Biología en Artes y Ciencias, autor principal del estudio. «Al bloquear el aumento diario de la señalización de glucocorticoides, los ritmos circadianos del glioblastoma se desvinculan de los del huésped, y la progresión de la enfermedad se ralentiza drásticamente en los ratones portadores de tumores» «Nuestras investigaciones anteriores nos ayudaron a ver un patrón», dijo María F. González-Aponte, PhD, primera autora del estudio. «Tanto si analizábamos datos clínicos, células derivadas de pacientes o ratones con tumores modelo de glioblastoma, la quimioterapia siempre funcionaba mejor alrededor de las horas normales de vigilia. Esto nos llevó a la idea de que estos tumores conocían la hora del día en el exterior».
Los hallazgos son importantes en parte porque afectan a la forma en que los tumores de glioblastoma responden a un fármaco llamado dexametasona (DEX). La DEX es un esteroide sintético que suele administrarse a los pacientes con glioblastoma para reducir el edema cerebral tras la radioterapia y la cirugía. Este estudio descubrió que administrar DEX por la mañana favorece el crecimiento tumoral en ratones, mientras que administrarlo por la noche lo suprime.
Durante muchos años, el uso de DEX en el glioblastoma ha sido controvertido, con estudios que mostraban efectos promotores o inhibidores del crecimiento», dijo González-Aponte. Sabiendo que el glioblastoma tiene un ritmo diario, los investigadores se preguntaron inmediatamente si la hora del día en que se administraba la DEX podía explicar estos resultados diferentes, y parece que así es.
Ajustar el reloj
Cada día, justo antes de que una persona o un animal se despierte -en respuesta a la luz y a otras señales ambientales-, el cerebro envía una señal a las glándulas suprarrenales para que liberen una oleada de hormonas esteroideas llamadas glucocorticoides. Estas hormonas intervienen en la conocida respuesta de lucha o huida. Pero también regulan una serie de procesos biológicos más importantes, como el metabolismo y la defensa inmunitaria. En condiciones normales, los niveles de glucocorticoides aumentan drásticamente cada día antes de despertarnos», explica González-Aponte. Ella y Herzog plantearon la hipótesis de que el glioblastoma responde a esta fiable explosión diaria de glucocorticoides para sincronizar su reloj con el de su huésped.
Para probar esta idea, González-Aponte quiso comprobar primero si podía alterar el sentido del tiempo del tumor restableciendo el ritmo circadiano de su huésped. Colocó ratones con tumores en jaulas que podían iluminarse u oscurecerse con un temporizador. Al encender las luces a horas diferentes, González-Aponte consiguió que los ratones adoptaran un horario inverso. Pudo comprobar que funcionaba observando cuándo los ratones empezaban a correr sobre sus ruedas cada día.
A medida que los ratones se adaptaban a sus nuevos horarios invertidos, los científicos observaron los cambios en las células cancerosas de sus tumores cerebrales. Utilizaron un método novedoso para cartografiar la expresión de los genes del reloj en las células cancerosas de los ratones que se movían libremente, recogiendo datos cada minuto durante varios días. Los científicos observaron que dos genes reloj de las células cancerosas, Bmal1 y Per2, cambiaban de horario cuando los ratones cambiaban de horario. Descubrieron que Bmal1 y Per2 hacen lo mismo que el ratón en la rueda. Es decir, las células cancerosas resincronizan sus ritmos diarios cuando el ratón resincroniza su actividad locomotora. Del mismo modo, cuando los ratones se despertaban y dormían según sus propios ciclos circadianos sin ninguna indicación temporal ambiental, los tumores permanecían sincronizados con el huésped.
Lo que esto significa para el tratamiento
Los glucocorticoides son sólo una de las señales circadianas que sincronizan los relojes de las células del organismo. Sin embargo, los glucocorticoides son importantes en el contexto del tratamiento del cáncer porque las versiones sintéticas de estas hormonas esteroides se utilizan a veces en dosis altas para tratar los síntomas que aparecen en los pacientes con cáncer después de la cirugía y el tratamiento. La DEX es uno de estos glucocorticoides sintéticos. A menudo se administra junto con la quimioterapia y puede administrarse a pacientes con glioblastoma para reducir el edema cerebral que se produce tras la cirugía y la radioterapia. A pesar de su uso generalizado, los médicos y científicos siguen obteniendo resultados dispares con la DEX. Algunos estudios han demostrado que la DEX tiene efectos supresores de tumores, mientras que otros han demostrado que la DEX favorece la proliferación de células de glioblastoma. González-Aponte y Herzog plantearon la hipótesis de que si el glioblastoma tiene sus propios ritmos circadianos fiables, entonces su respuesta a la DEX -una hormona glucocorticoide sintética- podría variar dependiendo de la hora del día en que se administrara la DEX.
Diseñaron una serie de experimentos adicionales que demostraron que los glucocorticoides promueven o suprimen el crecimiento celular del glioblastoma en función de la hora del día. En ratones con tumores cerebrales de glioblastoma, los investigadores descubrieron que el tamaño del tumor aumentaba significativamente cuando se administraba DEX por la mañana en comparación con las aplicaciones nocturnas o de control. Estos hallazgos en ratones tienen implicaciones para el uso de glucocorticoides como la DEX en la clínica. Es necesario seguir investigando para determinar si hay momentos del día en los que la DEX puede utilizarse para reducir el edema cerebral sin favorecer el crecimiento de los glioblastomas. Los investigadores utilizaron datos de una base de datos sobre cáncer de acceso público y descubrieron que los pacientes con glioblastoma tienden a vivir un 60% más si su tumor expresa menos receptores de glucocorticoides. Esto les anima a realizar ensayos clínicos destinados a evitar los tratamientos matutinos con DEX.
