Como todos los seres vivos, los procesos fisiológicos humanos están influidos por los ritmos circadianos. La alteración de nuestros relojes internos debido a unos estilos de vida cada vez más desequilibrados está directamente relacionada con el aumento explosivo de los casos de diabetes de tipo 2. ¿Por qué mecanismo? Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y de los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) (Suiza) ha levantado parte del velo: esta alteración afecta al metabolismo de las grasas en las células que segregan las hormonas reguladoras de la glucosa. Los esfingolípidos y fosfolípidos, grasas que se encuentran en la membrana celular, parecen verse especialmente afectados. Este cambio en los perfiles lipídicos provoca un endurecimiento de la membrana de estas células. Estos hallazgos, publicados en la revista PLOS Biology, aportan nuevas pruebas de la importancia del ritmo circadiano en los trastornos metabólicos.

La diabetes y el ritmo circadiano

La proporción de personas con diabetes ha aumentado considerablemente en las últimas décadas. Según la Federación Internacional de Diabetes (FID), alrededor de 589 millones de adultos (de 20 a 79 años) en todo el mundo viven con diabetes, es decir, aproximadamente 1 de cada 9 adultos. La diabetes es un trastorno metabólico crónico en el que el organismo no produce suficiente insulina o no la utiliza adecuadamente. Esto hace que los niveles de azúcar en sangre aumenten permanentemente, lo que a largo plazo puede dañar los vasos sanguíneos y los nervios. La diabetes de tipo 1 suele estar causada por una reacción autoinmune, mientras que la de tipo 2 suele estar relacionada con factores del estilo de vida como la dieta, la falta de ejercicio y la predisposición genética.

El ritmo circadiano -nuestro reloj biológico interno- influye directamente en el metabolismo y, por tanto, también en el riesgo de diabetes. El ritmo circadiano controla la capacidad de nuestro organismo para regular el azúcar en sangre. Las alteraciones favorecen la resistencia a la insulina y aumentan el riesgo de desarrollar diabetes.

1. Regulación de la insulina y el azúcar en sangre

Muchos procesos metabólicos siguen un ritmo día-noche. La sensibilidad del organismo a la insulina es máxima por la mañana y disminuye a lo largo del día. Si se altera este ritmo (por ejemplo, por comer tarde, trabajar por turnos, falta de sueño), el cuerpo es menos capaz de utilizar la insulina, lo que provoca un aumento del azúcar en sangre.

2. Falta de sueño y alteración de la tolerancia a la glucosa

Dormir poco o de forma irregular reduce la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina, dos mecanismos clave de la diabetes de tipo 2. Incluso unas pocas noches sin dormir pueden reducir la tolerancia a la glucosa. Incluso unas pocas noches de privación de sueño pueden causar un deterioro mensurable.

3. Cambios hormonales

Hormonas como el cortisol y la melatonina también siguen el ritmo circadiano.

• Un nivel elevado de cortisol en el momento inadecuado del día aumenta los niveles de azúcar en sangre.
• Los niveles bajos de melatonina o las mutaciones en el receptor de melatonina (MTNR1B) se asocian a un mayor riesgo de diabetes.

4. Influencia del trabajo por turnos

Las personas que trabajan de noche o tienen turnos que cambian con frecuencia tienen un riesgo significativamente mayor de padecer diabetes de tipo 2. La razón: cambio permanente del reloj interno, horario incorrecto de las comidas y déficit de sueño.

5. Horarios de las comidas

Las comidas tardías o muy irregulares alteran el ritmo circadiano del páncreas. El resultado es una secreción de insulina menor o inadecuada, lo que a largo plazo sobrecarga el metabolismo.

La influencia de los lípidos

Los lí pidos son un grupo diverso de grasas y sustancias similares a las grasas que se producen de forma natural. Lo que tienen en común es que no son solubles o son poco solubles en agua, pero son muy solubles en disolventes liposolubles (lipofílicos).

Los lípidos más importantes son:

• Grasas (triglicéridos): reservas energéticas del organismo.
• Fosfolípidos: Componentes principales de las membranas celulares.
• Esteroles (por ejemplo, colesterol): Componentes básicos de las hormonas y las membranas celulares.
• Ácidos grasos: componentes básicos de muchos lípidos; pueden ser saturados o insaturados.

Los lípidos desempeñan diversas funciones celulares. Como uno de los principales componentes de las membranas celulares, intervienen en las vías de señalización a través de las cuales las células se comunican entre sí y con su entorno. «Sabemos desde hace tiempo que la alteración de los relojes circadianos está estrechamente relacionada con enfermedades metabólicas como la diabetes de tipo 2, en la que el organismo ya no es capaz de regular eficazmente los niveles de azúcar en sangre», explicó Charna Dibner, profesora de los departamentos de cirugía y fisiología celular y metabolismo, así como del Centro de Diabetes de las facultades de medicina de la UNIGE y el HUG, que dirigió esta investigación. «También se sabe que los lípidos desempeñan un papel importante en los trastornos metabólicos. Sin embargo, hasta ahora se desconocía la influencia del ritmo circadiano en las funciones lipídicas.»

Un complejo modelo in vitro de los relojes moleculares humanos

Los islotes de Langerhans son agrupaciones de distintos tipos de células endocrinas del páncreas que se encargan específicamente de segregar insulina y glucagón, las hormonas que regulan los niveles de azúcar en sangre. Para entender cómo influyen los ritmos circadianos en los lípidos, los científicos analizaron los perfiles de fluctuación de más de 1.000 lípidos en islotes humanos de personas con diabetes tipo 2 y de individuos sanos. El diseño experimental utilizado por los investigadores es especialmente complejo. «Cuando examinamos un músculo, por ejemplo, podemos realizar una biopsia cada hora. Con órganos internos como el corazón, el hígado o el páncreas, como en este caso, eso es por supuesto imposible. Por eso tuvimos que desarrollar un modelo de reloj molecular alterado in vitro utilizando islotes pancreáticos humanos», explica Volodymyr Petrenko, investigador del laboratorio de Charna Dibner y primer autor de este estudio.

En un organismo vivo, un reloj central situado en el cerebro coordina los relojes periféricos de las células de todos los órganos en función de estímulos externos. En el laboratorio, los científicos sustituyen artificialmente este reloj central para resincronizar las células. De hecho, cada célula in vitro conserva su propio ritmo, pero sin coordinación global. Sin embargo, el trabajo de los investigadores pretendía precisamente comprender cómo los ritmos formados en una población multicelular y necesarios para la función del páncreas endocrino en su conjunto controlan el metabolismo lipídico intracelular.

Un endurecimiento de la membrana

Una comparación de las células de los islotes de personas con diabetes de tipo 2 y de personas sanas demostró que los perfiles lipídicos fluctúan mucho más a lo largo del día de lo que se pensaba. Y no sólo difieren los perfiles lipídicos de las células de los islotes de diabéticos y no diabéticos, sino también la forma en que fluctúan a lo largo del día. Además, los científicos observaron un cambio especialmente grande en el perfil temporal de fosfolípidos y esfingolípidos, dos clases de lípidos que son los principales componentes de la membrana celular. Estudios recientes han demostrado una relación entre estos fosfolípidos y esfingolípidos y la pérdida de capacidad de producción de insulina típica de la diabetes de tipo 2.

El estudio de los investigadores apunta en la misma dirección: observaron que las células de los islotes con relojes alterados mostraban una acumulación de fosfo- y esfingolípidos, que endurecían la membrana. Esto puede mermar la capacidad de la célula para reconocer señales ambientales y liberar así insulina cuando sea necesario. Además, los científicos pudieron reproducir el fenómeno en células pancreáticas sanas alterando artificialmente sus relojes circadianos. Los estudios continúan para comprender la causa exacta y el mecanismo de este fenómeno. Este trabajo establece por primera vez una relación directa entre la alteración de los relojes circadianos y las alteraciones lipídicas típicas de los diabéticos.