La perturbation du rythme circadien, qui change naturellement selon un cycle de 24 heures, a été associée aux maladies cardiaques, mais on ne sait pas exactement comment elle conduit à cette affection. Une équipe de recherche du Baylor College of Medicine et d’institutions collaboratrices a étudié la fonction de la protéine Rev-erbα/β, un composant clé de l’horloge circadienne, dans le développement de maladies cardiaques chez des modèles animaux et des patients humains. L’équipe rapporte dans la revue Circulation que Rev-erbα/β est le médiateur d’un rythme métabolique normal dans les cardiomyocytes qui permet aux cellules de préférer les lipides comme source d’énergie pendant la phase de repos de l’animal, chez les souris pendant la journée. L’élimination de Rev-erbα/β perturbe ce rythme, réduisant la capacité des cardiomyocytes à utiliser les lipides pendant le repos et conduisant à une cardiomyopathie dilatée progressive et à une insuffisance cardiaque fatale.

Le rôle de l’horloge circadienne dans les maladies cardiaques

« Nous avons étudié comment le gène Rev-erbα/β affecte le métabolisme cardiaque en l’annulant spécifiquement dans les cellules musculaires cardiaques de souris », explique le Dr Zheng Sun, co-auteur de l’étude et professeur agrégé de médecine, division endocrinologie, diabète et métabolisme, et biologie moléculaire et cellulaire à l’université Baylor. « L’absence du gène a entraîné des lésions cardiaques progressives qui ont abouti à une insuffisance cardiaque. Pour comprendre comment Rev-erbα/β exerce ses effets, l’équipe a analysé l’expression des gènes et des protéines ainsi qu’un panel complet de métabolites et de lipides pendant les heures de veille et de sommeil. Ils ont constaté que le gène Rev-erbα/β n’est fortement exprimé que pendant les phases de sommeil et que son activité est liée au métabolisme des lipides et des sucres.

« Le cœur réagit différemment aux différentes sources d’énergie selon le moment de la journée », explique le Dr Lilei Zhang, co-auteur de l’étude et professeur adjoint de génétique moléculaire, de génétique humaine, de physiologie moléculaire et de biophysique à l’université Baylor. Pendant la phase de repos, qui a lieu la nuit chez l’homme et le jour chez la souris, le cœur utilise les acides gras libérés par les graisses comme principale source d’énergie. Dans la phase active, qui se déroule pendant la journée chez l’homme et la nuit chez la souris, le cœur montre une certaine résistance aux glucides provenant de l’alimentation. Les chercheurs ont constaté que les cœurs dépourvus de Rev-erbα/β présentent des troubles métaboliques qui limitent l’utilisation des acides gras dans la phase de repos et que trop de sucre est consommé dans la phase active. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que les cœurs avec Rev-erbα/β-knockout ne peuvent pas brûler efficacement les acides gras pendant la phase de repos et n’ont donc pas assez d’énergie pour battre. « Ce manque d’énergie entraînerait probablement des changements dans le cœur qui se traduiraient par une cardiomyopathie dilatée progressive », a déclaré Sun, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs ont cherché à savoir si le rétablissement de l’utilisation défectueuse des acides gras améliorerait la situation. « Nous savons que l’utilisation des acides gras peut être contrôlée par des voies métaboliques sensibles aux lipides. Nous avons émis l’hypothèse qu’un apport accru de lipides chez les souris knock-out Rev-erbα/β pourrait activer les voies métaboliques sensibles aux lipides, surmonter le défaut et permettre ainsi au cœur d’obtenir de l’énergie à partir des lipides », a expliqué Sun. Les chercheurs ont nourri des souris Rev-erbα/β-knockout avec l’un des deux régimes riches en graisses. L’un des régimes était principalement riche en graisses. L’autre était un régime riche en graisses et en sucres, similaire au régime humain qui favorise l’obésité et la résistance à l’insuline. « Le régime riche en graisses et en sucres a partiellement atténué les malformations cardiaques, alors que le régime riche en graisses ne l’a pas fait », a déclaré M. Sun. « Ces résultats confirment l’idée que l’anomalie métabolique qui empêche les cellules cardiaques d’utiliser les acides gras comme carburant est responsable de la plupart des dysfonctionnements cardiaques observés chez les souris Rev-erbα/β-knockout. Il est important de noter que nous avons également pu montrer que la correction de l’anomalie métabolique peut contribuer à améliorer la situation.

Implications cliniques pour le paradoxe de l’obésité et la chronothérapie

Selon M. Sun, ces travaux ont trois implications cliniques. Premièrement, ils ont analysé la fonction de l’horloge moléculaire dans les tissus cardiaques de patients atteints de cardiomyopathie dilatée ayant reçu une transplantation cardiaque, afin de déterminer si la fonction de l’horloge est liée à la gravité de la dilatation cardiaque chez l’homme. Des échantillons de tissus ont été prélevés à différents moments de la journée et le ratio de l’expression génétique des gènes circadiens Rev-erbα/β et Bmal1 a été calculé pour déterminer un chronotype. Ils ont constaté que le chronotype cardiaque est en corrélation avec la sévérité de la dilatation cardiaque. La deuxième conclusion est que l’obésité et la résistance à l’insuline, des facteurs de risque cliniques connus depuis longtemps pour l’insuffisance cardiaque, peuvent paradoxalement protéger contre l’insuffisance cardiaque dans une certaine fenêtre temporelle, probablement en fournissant des acides gras au repos.

Enfin, les chercheurs ont étudié la possibilité d’influencer pharmacologiquement le métabolisme des acides gras et des sucres pour améliorer la situation. Ils ont constaté que si les médicaments peuvent aider à restaurer les voies métaboliques altérées, il est important de les administrer conformément au rythme circadien interne des voies métaboliques correspondantes. Si les médicaments sont administrés en décalage avec la voie métabolique qu’ils sont censés restaurer, le traitement n’améliore pas l’état du cœur.

Ces résultats soulignent l’importance de la chronothérapie, c’est-à-dire le fait de caler l’administration des médicaments sur le rythme circadien, non seulement dans cette étude mais aussi pour de nombreux autres médicaments. « Sur les 100 médicaments les plus prescrits aux États-Unis, au moins la moitié ont un mécanisme d’action lié au rythme circadien », a déclaré Zhang. « Cela signifie que ces médicaments ne sont efficaces que s’ils sont pris à certaines heures. Malheureusement, ce n’est pas le cas. Nous voulons souligner l’importance de prendre en compte le rythme circadien lors de la prise de médicaments ».